NRF2抗酸化経路の細胞特異的活性化は、急性ではなく慢性大腸炎では粘膜炎症を増加させます

背景と目的：転写因子NRF2は、細胞抗酸化反応の主要なモジュレーターです。浸潤マクロファージの酸化的バーストは、炎症性腸疾患患者の炎症組織における反応性酸素種の大量生産につながります。この酸化的バーストは、組織の破壊と上皮透過性に寄与しますが、抗菌防御の重要な部分でもあります。したがって、我々は、急性および慢性腸の炎症の両方におけるNRF2組織化抗酸化反応の影響を調査しました。 方法：粘膜炎症におけるNRF2過剰発現の役割を研究するために、上皮細胞または骨髄細胞系統のいずれかで、構成的に活性なNRF2 [Canrf2]の構成的に活性な型を条件付きで発現するトランスジェニックマウスを使用しました。急性大腸炎は、トランスジェニックおよびコントロール動物における硫酸塩ナトリウム[DSS]によって誘導され、遺伝子発現の変化はゲノム全体の発現研究によって評価されました。NRF2活性化の長期的な効果は、IL-10 - / - バックグラウンドを持つマウスで研究されました。 結果：上皮細胞または骨髄性細胞におけるCanRF2の発現は、DSS誘発性急性大腸炎の悪化をもたらしました。Canrf2による炎症の悪化は、自然発生慢性大腸炎のIL-10 - / - モデルでは観察されませんでした。 結論：我々の発見は、大腸炎の誘導中の骨髄細胞と同様に、バランスの取れた酸化還元性恒常性が重要であることを示しています。構成的NRF2発現に応答した急性DSS大腸炎の悪化は、腸の炎症の発症中にNRF2の厳しい調節の重要性を強調しています。

BACKGROUND AND AIMS: The transcription factor Nrf2 is a major modulator of the cellular antioxidant response. Oxidative burst of infiltrating macrophages leads to a massive production of reactive oxygen species in inflamed tissue of inflammatory bowel disease patients. This oxidative burst contributes to tissue destruction and epithelial permeability, but it is also an essential part of the antibacterial defence. We therefore investigated the impact of the Nrf2 orchestrated antioxidant response in both acute and chronic intestinal inflammation. METHODS: To study the role of Nrf2 overexpression in mucosal inflammation, we used transgenic mice conditionally expressing a constitutively active form of Nrf2 [caNrf2] either in epithelial cells or in the myeloid cell lineage. Acute colitis was induced by dextran sulphate sodium [DSS] in transgenic and control animals, and changes in gene expression were evaluated by genome-wide expression studies. Long-term effects of Nrf2 activation were studied in mice with an IL-10-/- background. RESULTS: Expression of caNrf2 either in epithelial cells or myeloid cells resulted in aggravation of DSS-induced acute colitis. Aggravation of inflammation by caNrf2 was not observed in the IL-10-/- model of spontaneous chronic colitis, where even a trend towards reduced prolapse rate was observed. CONCLUSIONS: Our findings show that a well-balanced redox homeostasis is as important in epithelial cells as in myeloid cells during induction of colitis. Aggravation of acute DSS colitis in response to constitutive Nrf2 expression emphasises the importance of tight regulation of Nrf2 during the onset of intestinal inflammation.