マウスと男性の：重度の気管支肺異形成におけるマイクロRNA-17〜92クラスター発現とプロモーターメチル化との相関

以前に、miR-17〜92クラスター発現の減少が1）気管支肺異形成（BPD）で死亡したヒト乳児の肺に存在することを実証しました。2）DNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）発現およびプロモーターメチル化と逆相関する。3）36週間の妊娠年齢でのBPDのその後の診断と相関しています。最終的に重度のBPDを発症する乳児では、血漿miR-17レベルが最も低くなるという仮説をテストしました。第二に、周産期の炎症と出生後高酸素症を組み合わせた重度のBPDのよく特徴のマウスモデルを利用して、肺miR-17〜92、DNMT、およびプロモーターのメチル化の変化が、事前に人間の乳児からの組織の所見を反映しているという仮説をテストしました。血漿は、妊娠以下で生まれた未熟児から生後5日間に得られました。肺組織は、出生後14日間、母体の炎症と新生児高酸素症にさらされたマウスから採取されました。miR-17〜92クラスター発現とDNAメチルトランスフェラーゼの発現はQRT-PCRによって測定され、プロモーターメチル化はメチルプロフィラーアッセイによって評価されました。血漿miR-17レベルは、軽度または中程度のBPDと比較して重度のBPDを発症するヒト乳児の生後1週間で有意に低い。重度のBPDマウスモデルからのデータは、肺miR-17〜92クラスター発現が有意に減衰し、レベルがDNMT発現およびmiR-17〜92クラスタープロモーターメチル化と逆相関することを明らかにしています。集合的に、我々のデータは、重度のBPDの病因におけるエピジェネタリーで変化したmiR-17〜92クラスターのもっともらしい役割をサポートしています。

We previously demonstrated that decreased miR-17∼92 cluster expression was 1) present in lungs from human infants who died with bronchopulmonary dysplasia (BPD); 2) inversely correlated with DNA methyltransferase (DNMT) expression and promoter methylation; and 3) correlated with a subsequent diagnosis of BPD at 36 wk gestational age. We tested the hypothesis that plasma miR-17 levels would be lowest in infants who ultimately develop severe BPD. Secondly, we utilized our well-characterized murine model of severe BPD that combines perinatal inflammation with postnatal hyperoxia to test the hypothesis that alterations in lung miR-17∼92, DNMT, and promoter methylation in our model would mirror our findings in tissues from premature human infants. Plasma was obtained during the first 5 days of life from premature infants born ≤32 wk gestation. Lung tissues were harvested from mice exposed to maternal inflammation and neonatal hyperoxia for 14 days after birth. miR-17∼92 cluster expression and DNA methyltransferase expression were measured by qRT-PCR, and promoter methylation was assessed by Methyl-Profiler assay. Plasma miR-17 levels are significantly lower in the first week of life in human infants who develop severe BPD compared with mild or moderate BPD. Data from our severe BPD murine model reveal that lung miR-17∼92 cluster expression is significantly attenuated, and levels inversely correlated with DNMT expression and miR-17∼92 cluster promoter methylation. Collectively, our data support a plausible role for epigenetically altered miR-17∼92 cluster in the pathogenesis of severe BPD.