ホスホジエステラーゼ-4阻害剤として設計された新しいスルホンアミドの合成、薬理学的プロファイルおよびドッキング研究

以前の調査では、環状アンプのレベルの増加が肺炎症の変化をダウンレギュレートし、ホスホジエステラーゼ（PDE）4の関心を治療標的として刺激することが示されました。ここでは、PDE4阻害剤として設計された新規スルホンアミドシリーズ（5および6A-K）の合成、薬理学的プロファイル、ドッキング特性について説明しました。化合物は、IMAP蛍光偏光プロトコルを使用して、ヒトPDE4の4つのアイソフォームに対する選択性のためにスクリーニングされました。アレルゲンまたはLPS誘発性の肺炎症と気道過活動（AHR）に対する効果は、A/Jマウスで研究されましたが、キシラジン/ケタミン誘発麻酔検査は、げっ歯類の表現の行動相関として使用されました。Rolipramと比較して、最も有望なスクリーニング化合物6a（Lassbio-448）は、PDE4D/PDE4AまたはPDE4D/PDE4Bに関してより良い抑制指数を示しました。したがって、Lassbio-448の推定的相互作用のドッキング分析では、PDE4AとPDE4Cの活性部位で同様のポーズが明らかになりましたが、PDE4BおよびPDE4Dの方向とは異なりました。Lassbio-448（100 mg/kg、経口）、挑発の1時間前に、BAL液および肺組織サンプルにおけるアレルゲン誘発性好酸球の蓄積を阻害しました。介入的アプローチでは、Lassbio-448は、IL-4、IL-5、IL-13-13-13-13-13-13-13-5、IL-13-5、IL-13-5、IL-5、IL-5などの炎症誘発性メディエーターの遮断に明確に関連するメカニズムにおいて、進行中の肺好酸球性浸潤、粘液増悪、粘液の悪化、粘液症、筋膜線維症、およびAHRを逆転させました。およびeotaxin-2。Lassbio-448（2.5および10 mg/kg）は、LPSによって誘導される炎症とAHRも防止しました。最後に、スルホンアミド誘導体は、採用されているアッセイでは、ロリプラムと繊毛炎よりも促進性が低いことが示されました。これらの発見は、Lassbio-448が新しいPDE4阻害剤であり、喘息などの肺炎症を特徴とする疾患の極めて重要な病理学的特徴を予防および逆転させる可能性があることを示唆しています。

Prior investigations showed that increased levels of cyclic AMP down-regulate lung inflammatory changes, stimulating the interest in phosphodiesterase (PDE)4 as therapeutic target. Here, we described the synthesis, pharmacological profile and docking properties of a novel sulfonamide series (5 and 6a-k) designed as PDE4 inhibitors. Compounds were screened for their selectivity against the four isoforms of human PDE4 using an IMAP fluorescence polarized protocol. The effect on allergen- or LPS-induced lung inflammation and airway hyper-reactivity (AHR) was studied in A/J mice, while the xylazine/ketamine-induced anesthesia test was employed as a behavioral correlate of emesis in rodents. As compared to rolipram, the most promising screened compound, 6a (LASSBio-448) presented a better inhibitory index concerning PDE4D/PDE4A or PDE4D/PDE4B. Accordingly, docking analyses of the putative interactions of LASSBio-448 revealed similar poses in the active site of PDE4A and PDE4C, but slight unlike orientations in PDE4B and PDE4D. LASSBio-448 (100 mg/kg, oral), 1 h before provocation, inhibited allergen-induced eosinophil accumulation in BAL fluid and lung tissue samples. Under an interventional approach, LASSBio-448 reversed ongoing lung eosinophilic infiltration, mucus exacerbation, peribronchiolar fibrosis and AHR by allergen provocation, in a mechanism clearly associated with blockade of pro-inflammatory mediators such as IL-4, IL-5, IL-13 and eotaxin-2. LASSBio-448 (2.5 and 10 mg/kg) also prevented inflammation and AHR induced by LPS. Finally, the sulfonamide derivative was shown to be less pro-emetic than rolipram and cilomilast in the assay employed. These findings suggest that LASSBio-448 is a new PDE4 inhibitor with marked potential to prevent and reverse pivotal pathological features of diseases characterized by lung inflammation, such as asthma.