ヒトにおける外因性メラトニンの鎮痛作用について

ホルモン、メラトニンは、人間の松果体によって概日リズムで生成されます。メラトニンリズムは、内因性シンクロナイザーを提供し、調節します。血圧、体温、コルチゾールリズム、睡眠覚醒サイクル、免疫機能、抗酸化防御。興味深いことに、多くの実験的な動物研究は、外因性メラトニンの有意な用量依存性抗侵害受容効果を示しています。同様に、人間の最近の実験的および臨床研究は、有意な鎮痛効果を示しています。研究Iでは、周術期メラトニンの臨床効果を調査するすべての無作為化研究を体系的にレビューしました。メタ分析は、外科的患者におけるメラトニンの有意な鎮痛および不安症効果を示し、プラセボと比較して、それぞれVASの20 mmと19 mmの減少を同等にしました。しかし、含まれている研究間の深い不均一性は存在していました。研究IIでは、検証済みのヒト炎症性疼痛モデルであるヒトの火傷モデルにおける外因性メラトニンの鎮痛、抗肥大、および抗炎症効果を調査することを目指しました。この研究は、無作為化された二重盲検プラセボ制御クロスオーバー研究として実施されました。主要な結果は、火傷中の痛みと二次性痛覚過敏の領域でした。プラセボと比較して、原発性または二次的な結果に関して、外因性メラトニンの有意な効果は観察されませんでした。研究IIIおよびIVでは、外因性メラトニンの薬物動態変数を推定しました。経口メラトニンは、41分のTMAX値を示しました。経口メラトニンのバイオアベイラビリティはわずか3％でした。除去T1/2は、経口投与と静脈内投与の両方にそれぞれ約45分でした。高用量の静脈内メラトニンは、プラセボと比較して、単純な反応時間の点で鎮静の増加と関連していませんでした。同様に、他の悪影響は報告されていません。研究Vでは、標準的な統計テストの選択により、無作為化鎮痛薬試験から得られたデータを再分析することを目的としました。さらに、縦方向に測定された疼痛強度とオピオイド消費の統合評価方法を提示しました。我々の分析は、採用された統計的方法が術後鎮痛結果の統計的有意性に影響を与えることを文書化しました。さらに、新規統合評価方法は、2つの相互依存の結果を組み合わせて、タイプ2エラーのリスクを低下させ、統計力を高め、術後鎮痛効果のより正確な説明を提供します。外因性メラトニンは、効果的で安全な鎮痛薬を提供する可能性があります。しかし、現時点では、人間の研究の結果は矛盾しています。人間の薬物の「本物の」鎮痛効果を確立するには、高品質のランダム化実験および臨床研究が依然として必要です。外科的患者での臨床的ルーチンの使用のためにメラトニンを導入する前に、外因性メラトニンの他の周術期効果も調査する必要があります。有望な実験的および臨床所見にもかかわらず、いくつかの未回答の質問は、最適な投与量、投与のタイミング、および外因性メラトニンの投与経路にも関連しています。

The hormone, melatonin is produced with circadian rhythm by the pineal gland in humans. The melatonin rhythm provides an endogenous synchronizer, modulating e.g. blood pressure, body temperature, cortisol rhythm, sleep-awake-cycle, immune function and anti-oxidative defence. Interestingly, a number of experimental animal studies demonstrate significant dose-dependent anti-nociceptive effects of exogenous melatonin. Similarly, recent experimental- and clinical studies in humans indicate significant analgesic effects. In study I, we systematically reviewed all randomized studies investigating clinical effects of perioperative melatonin. Meta-analyses demonstrated significant analgesic and anxiolytic effects of melatonin in surgical patients, equating reductions of 20 mm and 19 mm, respectively on a VAS, compared with placebo. Profound heterogeneity between the included studies was, however, present. In study II, we aimed to investigate the analgesic, anti-hyperalgesic and anti-inflammatory effects of exogenous melatonin in a validated human inflammatory pain model, the human burn model. The study was performed as a randomized, double blind placebo-controlled crossover study. Primary outcomes were pain during the burn injury and areas of secondary hyperalgesia. No significant effects of exogenous melatonin were observed with respect to primary or secondary outcomes, compared to placebo. Study III and IV estimated the pharmacokinetic variables of exogenous melatonin. Oral melatonin demonstrated a tmax value of 41 minutes. Bioavailability of oral melatonin was only 3%. Elimination t1/2 were approximately 45 minutes following both oral and intravenous administration, respectively. High-dose intravenous melatonin was not associated with increased sedation, in terms of simple reaction times, compared to placebo. Similarly, no other adverse effects were reported. In Study V, we aimed to re-analyse data obtained from a randomized analgesic drug trial by a selection of standard statistical test. Furthermore, we presented an integrated assessment method of longitudinally measured pain intensity and opioid consumption. Our analyses documented that the employed statistical method impacted the statistical significance of post-operative analgesic outcomes. Furthermore, the novel integrated assessment method combines two interdependent outcomes, lowers the risk of type 2 errors, increases the statistical power, and provides a more accurate description of post-operative analgesic efficacy. Exogenous melatonin may offer an effective and safe analgesic drug. At this moment, however, the results of human studies have been contradictory. High-quality randomized experimental- and clinical studies are still needed to establish a "genuine" analgesic effect of the drug in humans. Other perioperative effects of exogenous melatonin should also be investigated, before melatonin can be introduced for clinical routine use in surgical patients. Despite promising experimental and clinical findings, several unanswered questions also relate to optimal dosage, timing of administration and administration route of exogenous melatonin.