ASK1-MKK7-JNKシグナル伝達経路におけるDUSP22の足場の役割

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）は、遺伝子発現、細胞増殖、プログラムされた細胞死など、さまざまな細胞内イベントに関与しています。マップは、プロテインキナーゼの連続的な活性化により、スレオニンおよびチロシン残基の二重リン酸化によって活性化されます。最近の研究では、MAPKシグナル伝達に関与するプロテインキナーゼが足場タンパク質によってシグナル伝達錯体に組織化される可能性があることが示されています。これらの足場タンパク質は、哺乳類細胞の関連する分子成分を組み立てることにより機能する不可欠な調節因子です。この研究では、タンパク質チロシンホスファターゼファミリーのメンバーであるデュアル特異性ホスファターゼ22（DUSP22）が、C-Jun N末端キナーゼ（JNK）シグナル伝達の異なる足場タンパク質として作用することを報告します。DUSP22は、ホスファターゼ活性に関係なくJNKの活性化ループのリン酸化を増加させましたが、哺乳類細胞のERKおよびp38のリン酸化レベルに影響はありませんでした。さらに、Dusp22はアポトーシスシグナル調節キナーゼ1（ASK1）、MAPKキナーゼ7（MKK7）、およびJNK1/2に選択的に関連しています。JNKリン酸化とJNKを介したアポトーシスの両方は、低Dusp22濃度でのDUSP22ホスファターゼ活性に関係なく濃度依存的に増加しましたが、足場タンパク質の顕著な特徴であるDUSP22濃度が高い場合に減少しました。したがって、我々のデータは、DUSP22がホスファターゼ活性とは無関係にASK1-MKK7-JNKシグナル伝達経路の足場タンパク質として作用することにより、細胞死を調節することを示唆しています。

Mitogen-activated protein kinases (MAPKs) are involved in a variety of intracellular events such as gene expression, cell proliferation, and programmed cell death. MAPKs are activated by dual phosphorylation on threonine and tyrosine residues through sequential activation of protein kinases. Recent studies have shown that the protein kinases involved in MAPK signal transductions might be organized into signaling complexes by scaffold proteins. These scaffold proteins are essential regulators that function by assembling the relevant molecular components in mammalian cells. In this study, we report that dual-specificity phosphatase 22 (DUSP22), a member of the protein tyrosine phosphatase family, acts as a distinct scaffold protein in c-Jun N-terminal kinase (JNK) signaling. DUSP22 increased the phosphorylation in the activation loop of JNK regardless of its phosphatase activity but had no effect on phosphorylation levels of ERK and p38 in mammalian cells. Furthermore, DUSP22 selectively associated with apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1), MAPK kinase 7 (MKK7), and JNK1/2. Both JNK phosphorylation and JNK-mediated apoptosis increased in a concentration-dependent manner regardless of DUSP22 phosphatase activity at low DUSP22 concentrations, but then decreased at higher DUSP22 concentrations, which is the prominent feature of a scaffold protein. Thus, our data suggest that DUSP22 regulates cell death by acting as a scaffold protein for the ASK1-MKK7-JNK signal transduction pathway independently of its phosphatase activity.