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エチル3-オキソ-2-（置換 - フェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[B] [1,4]オキサジン-6-カルボン酸塩（12a-L）およびおよびn-エチル-3-オキソ-2-（置換フェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[B] [1,4]オキサジン-6-カルボキサミド（13A-L）は38-87％の収率で。この足場は、化学文献ではあまり説明されていません。11の癌と1つの正常な細胞株のパネルに対するスクリーニングは、アミドに関連するライブラリ13A-Lが毒性を欠いていることを示しました。エステルリンクされた類似体12B、12C、12G、12J、および12Lは、すべての細胞株で0.34から>50μMの成長阻害（GI50）値を伴う細胞毒性が非常に高く、2-OH-PH置換12Lアナログは、A2780（卵形; 0.34 µ-±0.04μm; 0.34 µ-±0.04μm）に対して微小微量重度を呈します。0.35±0.06μm）、MIA（膵臓; 0.91±0.054μM）およびSMA（マウス膠芽腫; 0.77±0.029μM）癌細胞株。興味深いことに、U87膠芽腫細胞株は、すべての類似体による成長阻害に対する固有の耐性を示しました（GI50 32から>50μM）一方、A2780細胞は非常に感受性があり（GI503.8-0.34μM）、ここで発生した類似体が卵巣特異性酸化酸剤の発達のための重要なリード化合物であることを示唆しています。アミドとエステルの細胞毒性の違いは、細胞毒性弾頭を放出するためのエステラーゼ切断に向けられていました。
エチル3-オキソ-2-（置換 - フェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[B] [1,4]オキサジン-6-カルボン酸塩（12a-L）およびおよびn-エチル-3-オキソ-2-（置換フェニルアミノ）-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[B] [1,4]オキサジン-6-カルボキサミド（13A-L）は38-87％の収率で。この足場は、化学文献ではあまり説明されていません。11の癌と1つの正常な細胞株のパネルに対するスクリーニングは、アミドに関連するライブラリ13A-Lが毒性を欠いていることを示しました。エステルリンクされた類似体12B、12C、12G、12J、および12Lは、すべての細胞株で0.34から>50μMの成長阻害（GI50）値を伴う細胞毒性が非常に高く、2-OH-PH置換12Lアナログは、A2780（卵形; 0.34 µ-±0.04μm; 0.34 µ-±0.04μm）に対して微小微量重度を呈します。0.35±0.06μm）、MIA（膵臓; 0.91±0.054μM）およびSMA（マウス膠芽腫; 0.77±0.029μM）癌細胞株。興味深いことに、U87膠芽腫細胞株は、すべての類似体による成長阻害に対する固有の耐性を示しました（GI50 32から>50μM）一方、A2780細胞は非常に感受性があり（GI503.8-0.34μM）、ここで発生した類似体が卵巣特異性酸化酸剤の発達のための重要なリード化合物であることを示唆しています。アミドとエステルの細胞毒性の違いは、細胞毒性弾頭を放出するためのエステラーゼ切断に向けられていました。
We describe a simple flow chemistry approach to libraries of ethyl 3-oxo-2-(substituted-phenylamino)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6-carboxylates (12a-l) and N-ethyl-3-oxo-2-(substituted-phenylamino)-3,4-dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine-6-carboxamides (13a-l) in 38-87% yields. This scaffold is poorly described in the chemical literature. Screening against a panel of 11 cancer and one normal cell line showed that the amide linked library 13a-l was devoid of toxicity. Whereas the ester linked analogues 12b, 12c, 12g, 12j and 12l were highly cytotoxic with growth inhibition (GI50) values from 0.34 to >50 μM across all cell lines, with the 2-OH-Ph substituted 12l analogue presenting with sub-micromolar potency against the A2780 (ovarian; 0.34 ± 0.04 μM), BEC-2 (glioblastoma; 0.35 ± 0.06 μM), MIA (pancreas; 0.91 ± 0.054 μM) and SMA (murine glioblastoma; 0.77 ± 0.029 μM) carcinoma cell lines. Interestingly, the U87 glioblastoma cell line showed inherent resistance to growth inhibition by all analogues (GI50 32 to >50 μM) while the A2780 cells were highly sensitive (GI50 3.8-0.34 μM), suggesting that the analogues developed herein may be valuable lead compounds for the development of ovarian carcinoma specific cytotoxic agents. The differences in amide versus ester cytotoxicity was consitent with esterase cleaveage to release the cytotoxic warhead.
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