急性肺損傷におけるスフィンゴシン1-リン酸（S1P）による炎症誘発性サイトカイン分泌のエピジェネティック調節：S1Pリアーゼの役割

最も単純な生物活性スフィンゴ脂質であるスフィンゴシン-1-リン酸（S1P）の細胞レベルは、スフィンゴシンキナーゼ（SPHK）1および2によって触媒され、S1Pホスファターゼ、脂質リン酸ホスファターゼ、およびS1Pライゼーゼによって媒介される分解によって密接に制御されます。S1Pの水腫作用は、Gタンパク質共役S1P1-5受容体を介したそのユニークな内部（細胞外）シグナル伝達、および細胞内受容体独立シグナル伝達に起因します。さらに、核SPHK2によって核内で生成されたS1Pは、HDAC1/2活性を調節し、ヒストンのアセチル化を調節し、炎症誘発性遺伝子の転写を調節します。ここでは、肺内皮におけるLPS誘導炎症の調節におけるS1Pリアーゼ媒介S1Pシグナル伝達の役割に関するデータを提示します。ブロックS1Pリアーゼの発現または活性は、LPS誘発性ヒストンアセチル化と炎症誘発性サイトカインの分泌を減衰させました。S1PリアーゼによるS1Pの分解により、Δ2-ヘキサデセナルとエタノールアミンリン酸が生成され、内皮細胞の細胞質コンパートメントで産生される長鎖脂肪アルデヒドが生成されます。/2。これらのin vitro研究は、S1P由来の長鎖脂肪アルデヒドが敗血症誘発肺炎症における炎症誘発性遺伝子のエピジェネティックな調節因子である可能性があることを示唆しています。フロレチンや他のアルデヒド閉じ込め剤などの細胞透過性剤によってそれぞれ脂質透過性剤によって誘導される4-ヒドロキシノネナールなどの脂肪アルデヒドやその他の短鎖アルデヒドをトラップすることは、ヒストリン炎症の治療に有用である可能性があります。。

Cellular level of sphingosine-1-phosphate (S1P), the simplest bioactive sphingolipid, is tightly regulated by its synthesis catalyzed by sphingosine kinases (SphKs) 1 & 2 and degradation mediated by S1P phosphatases, lipid phosphate phosphatases, and S1P lyase. The pleotropic actions of S1P are attributed to its unique inside-out (extracellular) signaling via G-protein-coupled S1P1-5 receptors, and intracellular receptor independent signaling. Additionally, S1P generated in the nucleus by nuclear SphK2 modulates HDAC1/2 activity, regulates histone acetylation, and transcription of pro-inflammatory genes. Here, we present data on the role of S1P lyase mediated S1P signaling in regulating LPS-induced inflammation in lung endothelium. Blocking S1P lyase expression or activity attenuated LPS-induced histone acetylation and secretion of pro-inflammatory cytokines. Degradation of S1P by S1P lyase generates Δ2-hexadecenal and ethanolamine phosphate and the long-chain fatty aldehyde produced in the cytoplasmic compartment of the endothelial cell seems to modulate histone acetylation pattern, which is different from the nuclear SphK2/S1P signaling and inhibition of HDAC1/2. These in vitro studies suggest that S1P derived long-chain fatty aldehyde may be an epigenetic regulator of pro-inflammatory genes in sepsis-induced lung inflammation. Trapping fatty aldehydes and other short chain aldehydes such as 4-hydroxynonenal derived from S1P degradation and lipid peroxidation, respectively by cell permeable agents such as phloretin or other aldehyde trapping agents may be useful in treating sepsis-induced lung inflammation via modulation of histone acetylation. .