SLC20A2の5 '非コード領域の削除に関連する一次家族性脳石灰化

目的：一次家族性脳石灰化（PFBC）は、しばしば支配的な特性として遺伝するまれな神経疾患です。4つの遺伝子（SLC20A2、PDGFB、PDGFRB、およびXPR1）の変異は、PFBC患者で報告されています。これらのうち、SLC20A2の点変異または小さな欠失が最も一般的です。これまでのところ、SLC20A2全体をカバーする1つの大きな欠失と、SLC20A2のいくつかの小さなエクソンの欠失のみが報告されています。この研究の目的は、3人の患者を持つフィンランドのPFBCファミリーの原因遺伝子欠陥を特定することでした。 材料と方法：3人のPFBC患者と5人の影響を受けていない被験者を持つフィンランドの家族が研究されました。SANGERシーケンスを使用して、SLC20A2、PDGFRB、およびPDGFBのコーディングおよびスプライス部位領域の突然変異を除外しました。原因性変異を特定するために、全エクソーム（WES）および全ゲノムシーケンス（WGS）を実施しました。SNPアレイは、分離分析で使用されました。 結果：WGSデータのコピー数分析により、染色体上の〜578 kbのヘテロ接合削除が明らかになりました。遺伝子。 結論：我々の結果は、PFBCの病原性メカニズムとしてのSLC20A2のハプロ不全をサポートしています。コピー数変動（CNV）の分析は、PFBCの分子遺伝診断の重要なステップとして浮上しており、原因型バリアントは既知の疾患関連遺伝子の非コード部分に存在する可能性があるため、コーディング領域に限定されるべきではありません。

OBJECTIVES: Primary familial brain calcification (PFBC) is a rare neurological disease often inherited as a dominant trait. Mutations in four genes (SLC20A2, PDGFB, PDGFRB, and XPR1) have been reported in patients with PFBC. Of these, point mutations or small deletions in SLC20A2 are most common. Thus far, only one large deletion covering entire SLC20A2 and several smaller, exonic deletions of SLC20A2 have been reported. The aim of this study was to identify the causative gene defect in a Finnish PFBC family with three affected patients. MATERIALS AND METHODS: A Finnish family with three PFBC patients and five unaffected subjects was studied. Sanger sequencing was used to exclude mutations in the coding and splice site regions of SLC20A2, PDGFRB, and PDGFB. Whole-exome (WES) and whole-genome sequencing (WGS) were performed to identify the causative mutation. A SNP array was used in segregation analysis. RESULTS: Copy number analysis of the WGS data revealed a heterozygous deletion of ~578 kb on chromosome 8. The deletion removes the 5' UTR region, the noncoding exon 1 and the putative promoter region of SLC20A2 as well as the coding regions of six other genes. CONCLUSIONS: Our results support haploinsufficiency of SLC20A2 as a pathogenetic mechanism in PFBC. Analysis of copy number variations (CNVs) is emerging as a crucial step in the molecular genetic diagnostics of PFBC, and it should not be limited to coding regions, as causative variants may reside in the noncoding parts of known disease-associated genes.