オートファジー欠損メラニン細胞は、酸化された脂質メディエーターを含む老化関連の分泌表現型を示します

Autophagyは、細胞が代謝のニーズに適応し、ストレスになることを可能にするリサイクルプログラムです。オートファジーの欠陥は、代謝、老化、タンパク質症、炎症に影響を与える可能性があります。オートファジー関連7（ATG7）を含むオートファジー経路遺伝子は、皮膚色素沈着の調節に関連しており、オートファジーの欠陥はメラノサイトにおけるメラノソームの生合成と輸送を妨害し、メラニンのケラチノサイトへの移動と処理を妨げています。特定の遺伝子ノックアウトの結果として、メラニン細胞または角化細胞がATG7（したがってオートファジー）を欠いているマウスは、機能するメラノソームの合成と移動を保持し、色素沈着の中程度の縮小のみを示すことを以前に示しました。細胞培養では、ATG7欠損メラノサイトは、早期老化と核因子（赤色由来2） - 2（NRF2）シグナル伝達の調節不全を起こしやすくなりました。この表現型の生化学的基礎を解明するために、ATG7の不足とATG7発現メラニン細胞のグローバルな遺伝子発現、タンパク質分泌、およびリン脂質組成に関する研究を実施しました。細胞培養では、ATG7欠損メラニン細胞が炎症誘発性遺伝子発現シグネチャを示し、C-X-Cモチーフケモカインリガンド-1、-2、-10および-12（CXCL1、CXCL2、CXCL10、CXCL12）のより高いレベルを分泌しました。色素障害の多いマトリックスメタロプロテイナーゼ-3および-13（MMP3、MMP13）の色素障害。膜リン脂質組成の分析により、オートファジー欠損細胞のアラキドニックとリノール酸比の増加、および危険に関連する分子パターン（DAMP）として作用する酸化されたリン脂質種の増加が特定されました。炎症に関連する因子の分泌は、オートファジー欠損メラニン細胞が老化に関連する分泌表現型（SASP）を示すことを示唆しており、このSASPの新規成分として酸化された脂質メディエーターを提案します。

Autophagy is a recycling program which allows cells to adapt to metabolic needs and to stress. Defects in autophagy can affect metabolism, aging, proteostasis and inflammation. Autophagy pathway genes, including autophagy related 7 (Atg7), have been associated with the regulation of skin pigmentation, and autophagy defects disturb the biogenesis and transport of melanosomes in melanocytes as well as transfer and processing of melanin into keratinocytes. We have previously shown that mice whose melanocytes or keratinocytes lack Atg7 (and thus autophagy) as a result of specific gene knockout still retained functioning melanosome synthesis and transfer, and displayed only moderate reduction of pigmentation. In cell culture the Atg7 deficient melanocytes were prone to premature senescence and dysregulation of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2) signaling. To elucidate the biochemical basis of this phenotype, we performed a study on global gene expression, protein secretion and phospholipid composition in Atg7 deficient versus Atg7 expressing melanocytes. In cell culture Atg7 deficient melanocytes showed a pro-inflammatory gene expression signature and secreted higher levels of C-X-C motif chemokine ligand -1,-2,-10 and -12 (Cxcl1, Cxcl2, Cxcl10, Cxcl12), which are implicated in the pathogenesis of pigmentary disorders and expressed higher amounts of matrix metalloproteinases -3 and -13 (Mmp3, Mmp13). The analysis of membrane phospholipid composition identified an increase in the arachidonic- to linoleic acid ratio in the autophagy deficient cells, as well as an increase in oxidized phospholipid species that act as danger associated molecular patterns (DAMPs). The secretion of inflammation related factors suggests that autophagy deficient melanocytes display a senescence associated secretory phenotype (SASP), and we propose oxidized lipid mediators as novel components of this SASP.