膜足場SLP2は、PARLとI-AAAプロテアーゼYME1Lを含むミトコンドリアのタンパク質分解ハブを固定します

SPFH（透視、プロヒビチン、フロチリン、HFLC/K）スーパーファミリーは、リング様構造を形成し、さまざまな細胞膜のタンパク質脂質組成を局所的に指定する足場タンパク質で構成されています。真菌様タンパク質2（SLP2）は、このスーパーファミリーのメンバーであり、ミトコンドリア内膜（IM）に局在し、膜オーガナイザーとして機能します。ここでは、SLP2がRhomboid Protease ParlとI-AAAプロテアーゼYME1Lで構成される大きなプロテアーゼ複合体を固定し、これをSPY複合体（SLP2-PARL-IME1Lの場合）と呼んでいることを報告します。SPY複合体におけるSLP2との関連は、ミトコンドリアにおけるPTEN誘発キナーゼPINK1およびホスファターゼPGAM5のPARLを介した処理を調節します。さらに、SLP2はストレス活性化ペプチダーゼOMA1を阻害し、脱分極ミトコンドリアでSLP2に結合し、PGAM5を切断できます。SLP2は、ダイナミン様GTPase OPA1のOMA1を介した処理を制限し、飢star条件下でストレス誘発ミトコンドリアの灌流を可能にします。一緒に、我々の結果は、ミトコンドリアのダイナミクス、品質制御、細胞生存を調節するIMプロテアーゼの空間組織におけるSLP2膜足場の重要な役割を明らかにしています。

The SPFH (stomatin, prohibitin, flotillin, HflC/K) superfamily is composed of scaffold proteins that form ring-like structures and locally specify the protein-lipid composition in a variety of cellular membranes. Stomatin-like protein 2 (SLP2) is a member of this superfamily that localizes to the mitochondrial inner membrane (IM) where it acts as a membrane organizer. Here, we report that SLP2 anchors a large protease complex composed of the rhomboid protease PARL and the i-AAA protease YME1L, which we term the SPY complex (for SLP2-PARL-YME1L). Association with SLP2 in the SPY complex regulates PARL-mediated processing of PTEN-induced kinase PINK1 and the phosphatase PGAM5 in mitochondria. Moreover, SLP2 inhibits the stress-activated peptidase OMA1, which can bind to SLP2 and cleaves PGAM5 in depolarized mitochondria. SLP2 restricts OMA1-mediated processing of the dynamin-like GTPase OPA1 allowing stress-induced mitochondrial hyperfusion under starvation conditions. Together, our results reveal an important role of SLP2 membrane scaffolds for the spatial organization of IM proteases regulating mitochondrial dynamics, quality control, and cell survival.