人口薬物動態における経験的ベイズ推定を使用した共変量解析のさらなる評価：収縮と尤度比テストの認識

集団薬物動態（PPK）に基づく共変量解析は、臨床的に関連する要因を特定するために使用されます。非線形混合効果モデルの適合に基づく尤度比テスト（LRT）は、共変量の識別に現在推奨されていますが、個々の経験的ベイジアン推定（EBE）は収縮の存在により信頼できないと見なされます。この研究の目的は、LRTおよびEBEアプローチのタイプIエラーを調査し、以前のレポートからLRTとEBEアプローチの間のパワーの類似性を確認し、LRTおよびEBE推論に対する収縮の影響を調査することでした。クリアランスに影響を与える単一の共変量を備えた口頭1コンパートメントPKモデルを使用して、双方向の要因設計に従って幅広いシミュレーションを実施しました。結果は、EBEベースの回帰が、共変量効果を検出するためにほぼ同一の能力を提供するだけでなく、LRTアプローチよりも偽陽性率をよりよく制御することを明らかにしました。ebesの収縮は、共変量効果のサイズが高収縮で過小評価される傾向があるものの、パワーの減少または膨張した偽陽性率の根本的な原因ではない可能性があります。要約すると、現在の推奨事項とは反対に、EBEはLRTと比較してPPK共変量解析の統計テストに適している可能性があります。人口PK分析のための3段階の共変量モデリングアプローチを提案し、eBesの利点を利用しながら欠点を克服しました。これにより、人口PK分析の実行時間を著しく短縮するだけでなく、より正確な共変量テストを提供します。

Covariate analysis based on population pharmacokinetics (PPK) is used to identify clinically relevant factors. The likelihood ratio test (LRT) based on nonlinear mixed effect model fits is currently recommended for covariate identification, whereas individual empirical Bayesian estimates (EBEs) are considered unreliable due to the presence of shrinkage. The objectives of this research were to investigate the type I error for LRT and EBE approaches, to confirm the similarity of power between the LRT and EBE approaches from a previous report and to explore the influence of shrinkage on LRT and EBE inferences. Using an oral one-compartment PK model with a single covariate impacting on clearance, we conducted a wide range of simulations according to a two-way factorial design. The results revealed that the EBE-based regression not only provided almost identical power for detecting a covariate effect, but also controlled the false positive rate better than the LRT approach. Shrinkage of EBEs is likely not the root cause for decrease in power or inflated false positive rate although the size of the covariate effect tends to be underestimated at high shrinkage. In summary, contrary to the current recommendations, EBEs may be a better choice for statistical tests in PPK covariate analysis compared to LRT. We proposed a three-step covariate modeling approach for population PK analysis to utilize the advantages of EBEs while overcoming their shortcomings, which allows not only markedly reducing the run time for population PK analysis, but also providing more accurate covariate tests.