上皮 - マクロファージ相互作用により、ハーマンスキー・プドラック症候群の肺線維症の感受性が決定されます

肺胞上皮細胞（AEC）機能障害は、ハーマンスキープドラック症候群（HPS）および間質性肺疾患に関連する他の遺伝症候群の肺線維症の病因の根底にあります。ただし、AEC機能障害と線維性リモデリングをリンクするメカニズムは不完全に理解されています。マクロファージの動員の増加はHPSの肺線維症に先行するため、AECとマクロファージの間のクロストークが線維性感受性を決定するかどうかを調査しました。HPSマウスのAECは、過剰なMCP-1を産生することがわかりました。これは、挑発されていないHPSマウスの肺のマクロファージの増加に関連しています。CCR2の遺伝的欠乏またはAECS正規化マクロファージの動員におけるMCP-1の標的欠失を伴うHPSマウスのMCP-1/CCR2シグナル伝達のブロック、AECアポトーシスの減少、および低用量ブレオマイシンによる治療後のこれらのマウスの肺線維症の減少。HPSマクロファージによるTGF-β産生の増加が観察され、CCR2欠失によって排除されました。骨髄性細胞におけるTGF-βまたはTGFBR2がAECアポトーシスおよびブレオマイシン誘発性線維症から保護されたHPSマウスの削除を介したAECSにおけるTGF-βシグナル伝達の選択的削除。一緒に、これらのデータは、機能不全のAECによるMCP-1産生の増加が、TGF-βを生成する肺マクロファージの動員と活性化をもたらすフィードバックループを明らかにし、したがって、AECアポトーシスを介して線維化カスケードを増幅し、線維性リモデリングの刺激を増幅します。

Alveolar epithelial cell (AEC) dysfunction underlies the pathogenesis of pulmonary fibrosis in Hermansky-Pudlak syndrome (HPS) and other genetic syndromes associated with interstitial lung disease; however, mechanisms linking AEC dysfunction and fibrotic remodeling are incompletely understood. Since increased macrophage recruitment precedes pulmonary fibrosis in HPS, we investigated whether crosstalk between AECs and macrophages determines fibrotic susceptibility. We found that AECs from HPS mice produce excessive MCP-1, which was associated with increased macrophages in the lungs of unchallenged HPS mice. Blocking MCP-1/CCR2 signaling in HPS mice with genetic deficiency of CCR2 or targeted deletion of MCP-1 in AECs normalized macrophage recruitment, decreased AEC apoptosis, and reduced lung fibrosis in these mice following treatment with low-dose bleomycin. We observed increased TGF-β production by HPS macrophages, which was eliminated by CCR2 deletion. Selective deletion of TGF-β in myeloid cells or of TGF-β signaling in AECs through deletion of TGFBR2 protected HPS mice from AEC apoptosis and bleomycin-induced fibrosis. Together, these data reveal a feedback loop in which increased MCP-1 production by dysfunctional AECs results in recruitment and activation of lung macrophages that produce TGF-β, thus amplifying the fibrotic cascade through AEC apoptosis and stimulation of fibrotic remodeling.