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最近、深刻な副作用がない鎮痛薬の設計のための理想的な新しいメカニズムとして、μ-オピオイド受容体（MOR）のGタンパク質に偏ったアゴニズムに実質的な注意が払われています。ただし、適切な有効性とバイアスでオピオイドを設計することは、リガンド結合プロセスと受容体のアロステリック調節の理解が必要であるため、困難です。ここでは、モルヒネよりも呼吸抑制と便秘が少ないことが示されているGタンパク質に偏ったMOR小分子アゴニストであるTRV-130のこれらの現象を調査しました。。具体的には、このリガンドの活性化されたMOR結晶構造への結合のマルチミクロ秒、全原子分子動力学（MD）シミュレーションを実施しました。これらのMDシミュレーションの50μs50μsの分析は、TRV-130のエネルギー的に好ましい結合経路と、MORのオルソステリック結合部位での安定したポーズに関する洞察を提供します。TRV-130結合ポケットから受容体の細胞内領域への情報転送も分析され、古典的でないアゴニストモルヒネに結合した受容体で行われた同様の分析と比較されました。まとめると、これらの研究は、改善されたオピオイド鎮痛薬の構造ベースの設計を知らせることが期待されるリガンド受容体相互作用の一連のテスト可能な仮説につながります。
最近、深刻な副作用がない鎮痛薬の設計のための理想的な新しいメカニズムとして、μ-オピオイド受容体（MOR）のGタンパク質に偏ったアゴニズムに実質的な注意が払われています。ただし、適切な有効性とバイアスでオピオイドを設計することは、リガンド結合プロセスと受容体のアロステリック調節の理解が必要であるため、困難です。ここでは、モルヒネよりも呼吸抑制と便秘が少ないことが示されているGタンパク質に偏ったMOR小分子アゴニストであるTRV-130のこれらの現象を調査しました。。具体的には、このリガンドの活性化されたMOR結晶構造への結合のマルチミクロ秒、全原子分子動力学（MD）シミュレーションを実施しました。これらのMDシミュレーションの50μs50μsの分析は、TRV-130のエネルギー的に好ましい結合経路と、MORのオルソステリック結合部位での安定したポーズに関する洞察を提供します。TRV-130結合ポケットから受容体の細胞内領域への情報転送も分析され、古典的でないアゴニストモルヒネに結合した受容体で行われた同様の分析と比較されました。まとめると、これらの研究は、改善されたオピオイド鎮痛薬の構造ベースの設計を知らせることが期待されるリガンド受容体相互作用の一連のテスト可能な仮説につながります。
Substantial attention has recently been devoted to G protein-biased agonism of the μ-opioid receptor (MOR) as an ideal new mechanism for the design of analgesics devoid of serious side effects. However, designing opioids with appropriate efficacy and bias is challenging because it requires an understanding of the ligand binding process and of the allosteric modulation of the receptor. Here, we investigated these phenomena for TRV-130, a G protein-biased MOR small-molecule agonist that has been shown to exert analgesia with less respiratory depression and constipation than morphine and that is currently being evaluated in human clinical trials for acute pain management. Specifically, we carried out multimicrosecond, all-atom molecular dynamics (MD) simulations of the binding of this ligand to the activated MOR crystal structure. Analysis of >50 μs of these MD simulations provides insights into the energetically preferred binding pathway of TRV-130 and its stable pose at the orthosteric binding site of MOR. Information transfer from the TRV-130 binding pocket to the intracellular region of the receptor was also analyzed, and was compared to a similar analysis carried out on the receptor bound to the classical unbiased agonist morphine. Taken together, these studies lead to a series of testable hypotheses of ligand-receptor interactions that are expected to inform the structure-based design of improved opioid analgesics.
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