エトポシドの溶解度、沈殿、およびタンパク質結合に対する水素化剤の効果

一般的に使用される抗がん剤であるエトポシドは、0.2 mg/mlの水溶性を持っています。多濃縮溶液（Vepesid; 20 mg/ml）として静脈内使用がポリソルベート80およびCosolventsを搭載されるように配合されています。この研究では、ベンゾテートナトリウム、オヒドロキシベンゾ酸ナトリウム（サリチル酸ナトリウム）、2,5-ジヒドロキシベンゾ酸ナトリウム（紳士ナトリウム）、および2,4-ジヒドロキシ酸および2,6-ジヒドロキシベンゼ酸および2,6-ジヒドロキシ酸および2,6-ジヒドロキシ酸のナトリウム塩などの水素化剤などの水素剤剤の2,4,6-トリヒドロキシベンゾ酸は、エトポシドの代替溶解剤として使用されています。エトポシドとの最も弱くて最も強い相互作用者は、それぞれベンゾ酸ナトリウムとナトリウム2,4,6-トリヒドロキシベンゾ酸ナトリウムでした。エトポシド溶解度に対するモノドロキシベンゾ酸ジヒドロキシベンゾ酸塩の効果は中間でした。ナトリウム2,4,6-トリヒドロキシベンゾエートは最も効率的な溶解剤ですが、その使用はそれ自体の低水性溶解度によって制限されています。in vitroタンパク質の結合と通常の生理食塩水およびヒト血漿による希釈時のエトポシドの沈殿に対するサリチル酸ナトリウムおよびその他の製剤成分の効果が研究されています。エトポシドは、ヒト血清アルブミン（HSA）およびヒト血漿に94％の範囲に結合しますが、in vitroでウシ血清アルブミン（BSA）には24％しか結合しません。サリチル酸ナトリウムは、HSAとヒト血漿の両方への薬物の結合を大幅に減少させましたが、Vepesidの成分はそうではありませんでした。in vitroで血漿を使用したVepesid（1：2および1：3）の希釈は即時の沈殿をもたらしましたが、エトポシド水溶液の対応する希釈液（2 mのサリチル酸ナトリウムで20 mg/ml）は最初の1時間は沈殿物を生成しませんでした。

Etoposide, a commonly used anticancer agent, has an aqueous solubility of 0.2 mg/mL. It is formulated for intravenous use as a more concentrated solution (Vepesid; 20 mg/mL) with polysorbate 80 and with cosolvents. In this work, hydrotropic agents such as sodium benzoate, sodium o-hydroxybenzoate (sodium salicylate), sodium 2,5-dihydroxybenzoate (sodium gentisate), and the sodium salts of 2,4-dihydroxy- and 2,6-dihydroxybenzoic acid and of 2,4,6-trihydroxybenzoic acid have been used as alternative solubilizers of etoposide. The weakest and strongest interactants with etoposide were, respectively, sodium benzoate and sodium 2,4,6-trihydroxybenzoate. The effect of mono- and dihydroxybenzoates on etoposide solubility was intermediate. Although sodium 2,4,6-trihydroxybenzoate is the most efficient solubilizer, its use is limited by its own low aqueous solubility. The effect of sodium salicylate and other formulation ingredients on the in vitro protein binding and precipitation of etoposide upon dilution with normal saline and human plasma has been studied. Etoposide binds to the extent of 94% to human serum albumin (HSA) and human plasma, but only 24% to bovine serum albumin (BSA) in vitro. Sodium salicylate significantly decreased the binding of the drug to both HSA and human plasma, whereas the components of Vepesid did not. Dilution of Vepesid (1:2 and 1:3) with plasma in vitro resulted in immediate precipitation, while the corresponding dilutions of etoposide aqueous solution (20 mg/mL in 2 M sodium salicylate) produced no precipitate for the first hour.