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未分化の大細胞リンパ腫（ALCL）は、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）キメラの有無に基づいて層別化された末梢T細胞リンパ腫サブグループを表します。ALK陽性ALCLSはALK陰性ALCLよりも好ましい結果をもたらしますが、難治性および/または再発型が一般的であり、新しい治療法が必要です。ここでは、ALK陽性ALCLの新規ブロモドメイン阻害剤であるOTX015/MK-8628の治療可能性を調査しました。ALK+ ALCL細胞株のパネルに対するOTX015の効果は、GENEを含む増殖、細胞サイクル、および下流シグナルの観点から評価されました。式プロファイリング分析。相乗効果は、OTX015によるブロモドメイン阻害と、主に用量依存的にALCL細胞周期停止につながり、MYCとその下流の調節遺伝子のダウンレギュレーションとともにテストされました。MYCの過剰発現は、このOTX015を介した表現型を補償しませんでした。OTX015処理したALCL細胞のトランスクリプトーム分析により、ブロモドメイン阻害剤、特に大きな細胞リンパ腫で治療されたさまざまな血液性悪性腫瘍に共通する遺伝子シグネチャが同定されました。OTX015変調遺伝子には、転写因子（E2F2、NFKBIZ、FOS、JUNB、ID1、HOXA5およびHOXC6）、複数のシグナル伝達経路（ITK、PRKCH、およびMKNK2）のメンバー、およびヒストン（クラスター1-3）が含まれていました。OTX015とブルトンのチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤イブルチニブとの組み合わせは、細胞周期停止を引き起こし、細胞死を引き起こし、ALK阻害剤CEP28122の最適後量と組み合わせた細胞周期停止を引き起こしました。選択的GLI1/2阻害剤であるOTX015がGANT61と関連していた場合、C1156Y耐性ALK ALCLの成長が損なわれました。これらの調査結果は、耐火性ALCLのOTX015臨床試験をサポートし、Interleukin-dに依存性のあるキナーゼまたはSHH/GLI1の阻害剤と組み合わせてサポートしています。
未分化の大細胞リンパ腫（ALCL）は、未分化リンパ腫キナーゼ（ALK）キメラの有無に基づいて層別化された末梢T細胞リンパ腫サブグループを表します。ALK陽性ALCLSはALK陰性ALCLよりも好ましい結果をもたらしますが、難治性および/または再発型が一般的であり、新しい治療法が必要です。ここでは、ALK陽性ALCLの新規ブロモドメイン阻害剤であるOTX015/MK-8628の治療可能性を調査しました。ALK+ ALCL細胞株のパネルに対するOTX015の効果は、GENEを含む増殖、細胞サイクル、および下流シグナルの観点から評価されました。式プロファイリング分析。相乗効果は、OTX015によるブロモドメイン阻害と、主に用量依存的にALCL細胞周期停止につながり、MYCとその下流の調節遺伝子のダウンレギュレーションとともにテストされました。MYCの過剰発現は、このOTX015を介した表現型を補償しませんでした。OTX015処理したALCL細胞のトランスクリプトーム分析により、ブロモドメイン阻害剤、特に大きな細胞リンパ腫で治療されたさまざまな血液性悪性腫瘍に共通する遺伝子シグネチャが同定されました。OTX015変調遺伝子には、転写因子（E2F2、NFKBIZ、FOS、JUNB、ID1、HOXA5およびHOXC6）、複数のシグナル伝達経路（ITK、PRKCH、およびMKNK2）のメンバー、およびヒストン（クラスター1-3）が含まれていました。OTX015とブルトンのチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤イブルチニブとの組み合わせは、細胞周期停止を引き起こし、細胞死を引き起こし、ALK阻害剤CEP28122の最適後量と組み合わせた細胞周期停止を引き起こしました。選択的GLI1/2阻害剤であるOTX015がGANT61と関連していた場合、C1156Y耐性ALK ALCLの成長が損なわれました。これらの調査結果は、耐火性ALCLのOTX015臨床試験をサポートし、Interleukin-dに依存性のあるキナーゼまたはSHH/GLI1の阻害剤と組み合わせてサポートしています。
Anaplastic large cell lymphomas (ALCL) represent a peripheral T-cell lymphoma subgroup, stratified based on the presence or absence of anaplastic lymphoma kinase (ALK) chimeras. Although ALK-positive ALCLs have a more favorable outcome than ALK-negative ALCL, refractory and/or relapsed forms are common and novel treatments are needed. Here we investigated the therapeutic potential of a novel bromodomain inhibitor, OTX015/MK-8628 in ALK-positive ALCLs.The effects of OTX015 on a panel of ALK+ ALCL cell lines was evaluated in terms of proliferation, cell cycle and downstream signaling, including gene expression profiling analyses. Synergy was tested with combination targeted therapies.Bromodomain inhibition with OTX015 led primarily to ALCL cell cycle arrest in a dose-dependent manner, along with downregulation of MYC and its downstream regulated genes. MYC overexpression did not compensate this OTX015-mediated phenotype. Transcriptomic analysis of OTX015-treated ALCL cells identified a gene signature common to various hematologic malignancies treated with bromodomain inhibitors, notably large cell lymphoma. OTX015-modulated genes included transcription factors (E2F2, NFKBIZ, FOS, JUNB, ID1, HOXA5 and HOXC6), members of multiple signaling pathways (ITK, PRKCH, and MKNK2), and histones (clusters 1-3). Combination of OTX015 with the Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitor ibrutinib led to cell cycle arrest then cell death, and combination with suboptimal doses of the ALK inhibitor CEP28122 caused cell cycle arrest. When OTX015 was associated with GANT61, a selective GLI1/2 inhibitor, C1156Y-resistant ALK ALCL growth was impaired.These findings support OTX015 clinical trials in refractory ALCL in combination with inhibitors of interleukin-2-inducible kinase or SHH/GLI1.
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