時間依存のコックス回帰、プールされたロジスティック回帰、断面プーリングによるシミュレーション、およびFramingham Heart Studyへのアプリケーションの比較

背景：典型的な生存研究は、個人をイベントに追いかけ、そのイベントの説明変数を測定します。COX回帰モデルは、病気による診断または死亡までの時間の分析で広く使用されています。生存の結果と時間依存の測定値との関連は、適切にモデル化されない限り偏っている場合があります。 方法：この論文では、イベントデータへの時間の分析における共変量の繰り返し測定の効果を定量化する時間依存性COX回帰モデル（TDCM）を調査します。このモデルは、生物医学研究で一般的に使用されていますが、依存する説明変数が測定される時期を明示的に調整しない場合があります。このアプローチは、これらの時間を調整するモデルと比較して、関連性の異なる推定値を生成できます。これらの推定値が統計的な観点からどのように異なるかという問題に対処するために、PLRおよびCSPで時間を調整して調整しないモデルを考慮して、TDCMをプールされたロジスティック回帰（PLR）および断面プーリング（CSP）と比較します。。 結果：一連のシミュレーションでは、時間調整されたCSPがTDCMと同一の結果を提供し、PLRはイベント率の高いシナリオでTIMADED CSPおよびTDCMと比較してより大きなパラメーター推定値を示したことがわかりました。また、調整されていないCSPおよび未調整のPLRメソッドで上向きに偏った推定値を観察しました。時間調整されたPLRは、イベントレートが低いときにバイアスが低下し、時間依存の年齢効果に陽性のバイアスを持っていました。PLRメソッドは、他の方法と比較した場合、性効果、被験者レベルの共変量に負のバイアスを示しました。COXモデルは、考慮されるすべてのシナリオで、性効果の信頼できる推定値をもたらしました。 結論：生存は、依存する共変量が測定される時期の統計モデルで明示的に説明する分析を分析していないと結論付けています。26年間にわたって脂質測定と心筋梗塞データイベントが収集されたFramingham Heart研究の結果を提示します。

BACKGROUND: Typical survival studies follow individuals to an event and measure explanatory variables for that event, sometimes repeatedly over the course of follow up. The Cox regression model has been used widely in the analyses of time to diagnosis or death from disease. The associations between the survival outcome and time dependent measures may be biased unless they are modeled appropriately. METHODS: In this paper we explore the Time Dependent Cox Regression Model (TDCM), which quantifies the effect of repeated measures of covariates in the analysis of time to event data. This model is commonly used in biomedical research but sometimes does not explicitly adjust for the times at which time dependent explanatory variables are measured. This approach can yield different estimates of association compared to a model that adjusts for these times. In order to address the question of how different these estimates are from a statistical perspective, we compare the TDCM to Pooled Logistic Regression (PLR) and Cross Sectional Pooling (CSP), considering models that adjust and do not adjust for time in PLR and CSP. RESULTS: In a series of simulations we found that time adjusted CSP provided identical results to the TDCM while the PLR showed larger parameter estimates compared to the time adjusted CSP and the TDCM in scenarios with high event rates. We also observed upwardly biased estimates in the unadjusted CSP and unadjusted PLR methods. The time adjusted PLR had a positive bias in the time dependent Age effect with reduced bias when the event rate is low. The PLR methods showed a negative bias in the Sex effect, a subject level covariate, when compared to the other methods. The Cox models yielded reliable estimates for the Sex effect in all scenarios considered. CONCLUSIONS: We conclude that survival analyses that explicitly account in the statistical model for the times at which time dependent covariates are measured provide more reliable estimates compared to unadjusted analyses. We present results from the Framingham Heart Study in which lipid measurements and myocardial infarction data events were collected over a period of 26 years.