遺伝子発現に対する慢性エタノールのアロスタティックへの影響：BXDコホートにおける慢性断続的なエタノール治療の遺伝分析

急性から慢性エタノールへの曝露への移行は、消費、依存、撤退の増加など、永続的な行動的および生理学的変化につながります。脳遺伝子発現の変化は、エタノールに対するこれらの適応反応の根底にあると仮定されています。急性エタノールに関する以前の研究では、脳遺伝子発現ネットワークの遺伝的変異と、組換え近交系マウスのBXDパネル全体のエタノールに対する行動反応が特定されました。この研究では、BXDコホートでの蒸気室曝露による慢性断続的なエタノール（CIE）に応答して、トランスクリプトームシフトの最初の共同遺伝的およびゲノム分析を実施しました。CIE治療は、エタノール蒸気の繰り返しサイクルでエタノール消費に有意かつ持続的な変化をもたらすことが知られています。前頭前野皮質（PFC）および側坐核（NAC）RNAのAffymetrixマイクロアレイ分析を使用して、急性エタノール治療後に見られたものと自発的なエタノール消費とCIE発現応答を比較しました。CIE後のPFCおよびNACの遺伝子発現の変化は、脳領域全体で有意に重複し、急性エタノールに続いて以前に公開された発現とともに変化しました。CIEによって高度に調節された遺伝子は、シナプス伝達、ニューロンの浸透、細胞内シグナル伝達、ニューロンの投影発達などの特定の生物学的プロセスに濃縮されました。発現定量的形質軌跡（EQTL）は、脳領域間で識別された大部分が異なる遺伝子座を持つエタノール誘導転写変化に関連するゲノム遺伝子座を特定しました。CIE調節遺伝子をエタノール消費データと相関させると、CIEの繰り返しサイクルで見られる飲酒の増加の変動と非常に関連する特定の遺伝子が特定されました。特に、複数のミエリン関連遺伝子が同定されました。さらに、〜164 MBのChr1のDynamin3またはその近くの遺伝的分散は、CIE応答性遺伝子発現において主要な調節的役割を持っている可能性があります。DNM3発現は、エタノール消費と有意に相関し、NACのCIE調節遺伝子の高度にランク付けされた官能基に含まれており、複数のCIE応答性遺伝子に関連するゲノム領域内にCIS-EQTLを持っています。

The transition from acute to chronic ethanol exposure leads to lasting behavioral and physiological changes such as increased consumption, dependence, and withdrawal. Changes in brain gene expression are hypothesized to underlie these adaptive responses to ethanol. Previous studies on acute ethanol identified genetic variation in brain gene expression networks and behavioral responses to ethanol across the BXD panel of recombinant inbred mice. In this work, we have performed the first joint genetic and genomic analysis of transcriptome shifts in response to chronic intermittent ethanol (CIE) by vapor chamber exposure in a BXD cohort. CIE treatment is known to produce significant and sustained changes in ethanol consumption with repeated cycles of ethanol vapor. Using Affymetrix microarray analysis of prefrontal cortex (PFC) and nucleus accumbens (NAC) RNA, we compared CIE expression responses to those seen following acute ethanol treatment, and to voluntary ethanol consumption. Gene expression changes in PFC and NAC after CIE overlapped significantly across brain regions and with previously published expression following acute ethanol. Genes highly modulated by CIE were enriched for specific biological processes including synaptic transmission, neuron ensheathment, intracellular signaling, and neuronal projection development. Expression quantitative trait locus (eQTL) analyses identified genomic loci associated with ethanol-induced transcriptional changes with largely distinct loci identified between brain regions. Correlating CIE-regulated genes to ethanol consumption data identified specific genes highly associated with variation in the increase in drinking seen with repeated cycles of CIE. In particular, multiple myelin-related genes were identified. Furthermore, genetic variance in or near dynamin3 (Dnm3) on Chr1 at ∼164 Mb may have a major regulatory role in CIE-responsive gene expression. Dnm3 expression correlates significantly with ethanol consumption, is contained in a highly ranked functional group of CIE-regulated genes in the NAC, and has a cis-eQTL within a genomic region linked with multiple CIE-responsive genes.