てんかんの成人患者におけるカルバマゼピン上のブリバラセタムの薬物動態相互作用、バルプロートの同時投与の有無にかかわらず

目的：このフェーズI、オープンラベル、用量エスカレーション研究では、てんかん患者のカルバマゼピンの薬物動態に対する定常状態のブリバラセタムの影響を調査しました。バルプロ酸およびブリバラセタムはエポキシドヒドロラーゼを阻害し、カルバマゼピンエポキシドレベルを増加させます。 方法：てんかんの成人患者は、カルバマゼピン単独（n = 9）またはカルバマゼピンおよびバルプロ酸塩（n = 9）で慢性的に治療されています。）。投与量のカルバマゼピンとバルプロートは、少なくとも3か月間安定していたに違いありません。カルバマゼピン、カルバマゼピンエポキシド、およびディオール代謝産物のトラスマ濃度は、1、8、15、22、および29日目に測定され、研究訪問の終了時（ESV、2〜3週間後）。 結果：45歳（20-62）の年齢の中央値（範囲）年齢と74（59-124）kgの体重を持つ18人の患者が登録され、研究を完了しました。カルバマゼピン単独で治療された患者では、ブリバラセタムは、1日目の1日目の1.38μg/mLからカルバマゼピンエポキシドの平均トラフレベルを8日目（50mg入札）、2.72μg/15日目（100mg入札）のML（+97％）、22日目（200mg入札）の3.02μg/ml（+119％）、29日目（+94％）（+94％）、および1.22それぞれESVでμg/mL（-12％）。カルバマゼピンおよびバルプロ酸塩の患者では、カルバマゼピンエポキシドは、ベースラインの1.98μg/mLから2.72μg/mL（+37％）、3.70μg/mL（+87％）、4.43μg/mL（+124％）、3.11μgに増加しました。/ml（+57％）、および1.94μg/ml（-2％）。カルバマゼピン、カルバマゼピンディオール、またはバルプロ酸レベルの変化の傾向はありませんでした。ブリバラセタムのレベルは、用量とともに直線的に増加しました。Brivaracetamは忍容性が高かった。 結論：カルバマゼピンエポキシド血漿濃度は、Brivaracetam 100または200mgの入札により約2倍になりました。データは、ブリバラセタムによるエポキシドヒドロラーゼの用量依存性および可逆的阻害と一致しています。カルバマゼピンエポキシドは、バルプロ酸の存在下で約0.7μg/ml高かった。カルバマゼピンと同時に使用した場合、ブリバラセタムの投与を制限する必要はありません。

OBJECTIVE: This Phase I, open-label, dose-escalation study investigated the effects of steady-state brivaracetam on the pharmacokinetics of carbamazepine in patients with epilepsy, with and without valproate co-administration. Valproate and brivaracetam inhibit epoxide hydrolase and increase carbamazepine epoxide levels. METHODS: Adult patients with epilepsy being chronically treated with carbamazepine alone (n=9) or with carbamazepine and valproate (n=9) received brivaracetam during successive 1-week periods at doses of 50mg, 100mg, 200mg, and 100mg twice daily (bid). Doses of carbamazepine and valproate must have been stable for at least 3 months. Trough plasma concentrations of carbamazepine, carbamazepine epoxide, and diol metabolites were determined on Days 1, 8, 15, 22, and 29, and at the end of study visit (ESV, 2-3weeks later). RESULTS: Eighteen patients with median (range) age of 45 (20-62) years and body weight of 74 (59-124) kg were enrolled and completed the study. In patients treated with carbamazepine alone, brivaracetam dose-dependently increased mean trough levels of carbamazepine epoxide from 1.38μg/mL on Day 1 pre-dose to 2.16μg/mL (+57%) on Day 8 (50mg bid), 2.72μg/mL (+97%) on Day 15 (100mg bid), 3.02μg/mL (+119%) on Day 22 (200mg bid), 2.67μg/mL (+94%) on Day 29 (100mg bid), and 1.22μg/mL (-12%) at ESV, respectively. In patients on carbamazepine and valproate, carbamazepine epoxide increased from 1.98μg/mL at baseline to 2.72μg/mL (+37%), 3.70μg/mL (+87%), 4.43μg/mL (+124%), 3.11μg/mL (+57%), and 1.94μg/mL (-2%), respectively. There was no trend for change in carbamazepine, carbamazepine diol or valproate levels. Brivaracetam levels increased linearly with dose. Brivaracetam was well tolerated. CONCLUSIONS: Carbamazepine epoxide plasma concentrations were approximately doubled by brivaracetam 100 or 200mg bid. Data are consistent with a dose-dependent and reversible inhibition of epoxide hydrolase by brivaracetam. Carbamazepine epoxide was approximately 0.7μg/mL higher in presence of valproate. There is no need to limit brivaracetam dosing when used concomitantly with carbamazepine.