新しいTRIP12バリアントの識別と、自閉症の有無にかかわらず非症状の知的障害のある個人の詳細な臨床評価

ユビキチン経路は、E1の活性化、E2の結合、タンパク質の分解と選別を支配するE3酵素の結合を含む酵素カスケードです。多くの生理学的プロセスにとって非常に重要です。ユビキチン経路のメンバーの妥協した機能は、癌、神経変性疾患、神経発達障害などの広範なヒト疾患につながります。ユビキチン経路のE3リガーゼをコードする甲状腺ホルモン受容体相互作用因子12（TRIP12）遺伝子（Omim 604506）の変異は、自閉症スペクトラム障害（ASD）と関連しています。自閉症の特徴に加えて、TRIP12突然変異キャリアは知的障害（ID）を示しました。最近では、TRIP12は、公開されたIDコホートのメタ分析において、知的障害の新しい候補遺伝子として仮定されました。ただし、これらの個人の表現型を特徴付ける詳細な臨床情報は提供されていません。この研究では、2つのスプライス部位突然変異、1つのナンセンス突然変異、3つのミスセンス突然変異、および1つの転座症例を含むプライベートトリップの突然変異を持つ7人の新規個人を提示し、TRIP12遺伝子のイントロン1にブレークポイントを備えており、以前に公開された4つの症例を臨床的にレビューします。TRIP12変異陽性の個人は、軽度から中程度のID（10/11）または学習障害[インテリジェンス商（IQ）76]、ASD（8/11）、および非特異的な頭蓋顔面の異形およびその他の異常を持つそれらのいくつかを提示しました。この研究では、11のTRIP12変異陽性の個人の詳細な臨床情報を提供し、それにより、ASDの有無にかかわらず非症状の知的障害におけるTRIP12遺伝子の臨床スペクトルを拡大します。

The ubiquitin pathway is an enzymatic cascade including activating E1, conjugating E2, and ligating E3 enzymes, which governs protein degradation and sorting. It is crucial for many physiological processes. Compromised function of members of the ubiquitin pathway leads to a wide range of human diseases, such as cancer, neurodegenerative diseases, and neurodevelopmental disorders. Mutations in the thyroid hormone receptor interactor 12 (TRIP12) gene (OMIM 604506), which encodes an E3 ligase in the ubiquitin pathway, have been associated with autism spectrum disorder (ASD). In addition to autistic features, TRIP12 mutation carriers showed intellectual disability (ID). More recently, TRIP12 was postulated as a novel candidate gene for intellectual disability in a meta-analysis of published ID cohorts. However, detailed clinical information characterizing the phenotype of these individuals was not provided. In this study, we present seven novel individuals with private TRIP12 mutations including two splice site mutations, one nonsense mutation, three missense mutations, and one translocation case with a breakpoint in intron 1 of the TRIP12 gene and clinically review four previously published cases. The TRIP12 mutation-positive individuals presented with mild to moderate ID (10/11) or learning disability [intelligence quotient (IQ) 76 in one individual], ASD (8/11) and some of them with unspecific craniofacial dysmorphism and other anomalies. In this study, we provide detailed clinical information of 11 TRIP12 mutation-positive individuals and thereby expand the clinical spectrum of the TRIP12 gene in non-syndromic intellectual disability with or without ASD.