SPRTNは、DNAタンパク質の架橋を解決する哺乳類のDNA結合メタロプロテアーゼです

Ruijs-AALFS症候群は、SPRTN遺伝子の変異に起因する分節性プロヘロイド症候群です。SPRTN変異の患者に由来する細胞はゲノム不安定性を引き出し、この症候群に苦しんでいる人々は肝細胞癌を発症しました。ここでは、SPRTNがゲノムの安定性と正常な細胞恒常性に寄与する分子メカニズムについて説明します。SPRTNは、細胞毒性DNAタンパク質架橋（DPCS）の分解に必要なDNA依存性哺乳類プロテアーゼであることを示しています。SPRTNとWSS1がin vivoで明確に機能してDPCを解決するという遺伝的証拠を提供します。DNAとユビキチン結合により、SPRTNはタンパク質分解活性を引き出すことができます。DPC基質とそれ自体の切断。RUIJS-AALFS症候群の患者に由来するSPRTNヌル細胞または細胞は、in vivoでの共有結合DPCの分解能に障害があります。集合的に、SPRTNは、Ruijs-AALFS症候群患者で機能が損なわれているin vivoでのDNAタンパク質架橋を解決するために必要な哺乳類のプロテアーゼです。

Ruijs-Aalfs syndrome is a segmental progeroid syndrome resulting from mutations in the SPRTN gene. Cells derived from patients with SPRTN mutations elicit genomic instability and people afflicted with this syndrome developed hepatocellular carcinoma. Here we describe the molecular mechanism by which SPRTN contributes to genome stability and normal cellular homeostasis. We show that SPRTN is a DNA-dependent mammalian protease required for resolving cytotoxic DNA-protein crosslinks (DPCs)- a function that had only been attributed to the metalloprotease Wss1 in budding yeast. We provide genetic evidence that SPRTN and Wss1 function distinctly in vivo to resolve DPCs. Upon DNA and ubiquitin binding, SPRTN can elicit proteolytic activity; cleaving DPC substrates and itself. SPRTN null cells or cells derived from patients with Ruijs-Aalfs syndrome are impaired in the resolution of covalent DPCs in vivo. Collectively, SPRTN is a mammalian protease required for resolving DNA-protein crosslinks in vivo whose function is compromised in Ruijs-Aalfs syndrome patients.