ソラフェニブ誘導体の合成、生物学的評価、ドッキング研究n-（3-フルオロ-4-（ピリジン-4-ユルキシ）フェニル）-4（5） - フェニルピコリンアミド

背景：ソラフェニブは、癌の治療に広く使用されている重要なVEGFR2/KDR阻害剤です。 目的：この論文では、2つのシリーズのソラフェニブ類似体n-（3-フルオロ-4-（ピリジン-4-ユルキシ）フェニル）-4-フェニルピコリナミド（13a-K）およびn-（3-フルオロ-4-（ピリジン-4-イクロキシ）-5-フェニルピコリン型をデザインした-5-フェニルピコリン科学 方法：それらの構造は、1時間および13 C NMR、M.P。、MS、HRMSなどのさまざまな分析方法によって確認されました。それらはすべて、3つの癌細胞株（A549、PC-3、およびMCF-7）に対してIC50値について評価されました。 結果：合成化された化合物の11個は、単一桁のµMからナノモル範囲までの効力に対して、異なる癌細胞に対して中程度から優れた細胞毒性活性を示しました。そのうちの5つは、1つ以上の細胞株に対するソラフェニブよりも強力なものに等しくなりました。最も有望な化合物14Cは、2.62±1.07 µmおよび1.14±0.92 µmのIC50値を持つPC-3およびMCF-7細胞株に対して優れた抗腫瘍活性を示し、それぞれ1.15〜2.75倍活性でした（3.03±1.01 µm、3.14±1.65 µm）。 結論：構造活性の関係（SARS）およびドッキング研究では、ソラフェニブのジアリル尿素のフェニルピコリンアミド部分を置換することが活性に恩恵を受けたことが示されました。アリールグループの位置とアリールグループの置換基は、抗腫瘍活性と選択性に大きな影響を与えました。アルキル基（-CH3）、ハロゲン原子（-F、Cl）の代替品を持つアリール基は、細胞毒性に好まれていました。ただし、この一連の化合物は、VEGFR2/KDRキナーゼに対して中程度の活性を示しました。標的化合物のメカニズムは完全には明確ではなく、可能なターゲットを特定するためにさらなる研究が実施されます。

BACKGROUND: Sorafenib is an important VEGFR2/KDR inhibitor which is widely used for the treatment of cancer. OBJECTIVE: In this paper, two series of sorafenib analogues N-(3-fluoro-4-(pyridin-4-yloxy)phenyl)-4- phenylpicolinamides(13a-k) and N-(3-fluoro-4-(pyridin-4-yloxy)phenyl)-5-phenylpicolinamides (14a-k) were designed and synthesized. METHODS: Their structures were confirmed by various analytical methods, such as 1 H and 13 C NMR, m.p., MS, HRMS. All of them were evaluated for IC50 values against three cancer cell lines (A549, PC-3 and MCF-7). RESULTS: Eleven of the synthesized compounds showed moderate to excellent cytotoxicity activity against different cancer cells, whose potency from single-digit µM to nanomolar range. And five of them were equal to more potent than sorafenib against one or more cell lines. The most promising compound 14c showed excellent antitumor activities against PC-3 and MCF-7 cell lines with IC50 values of 2.62±1.07 µM and 1.14±0.92 µM, which were 1.15 to 2.75-fold more active than sorafenib (3.03±1.01 µM, 3.14±1.65 µM), respectively. CONCLUSION: Structure-activity relationships (SARs) and docking studies indicated that the replacement of diarylurea of sorafenib with phenylpicolinamide moiety benefited to the activity. The position of aryl group and the substituents of aryl group had a great influence on antitumor activity and selectivity. The aryl groups with the substitute of alkyl groups (-CH3), halogen atoms (-F,Cl) were favorable to the cytotoxicity. However, this series of compounds showed moderate activity against VEGFR2/KDR kinase. Mechanism of target compounds was not quite clear and further study will be carried out to identify the possible target.