DDIT4は、HIF1αとMTORシグナル伝達を媒介することにより、間葉系幹細胞の運命を調節します

幹細胞の運命は、静止、自己再生、または差別化を維持するという決定は、ニッチからの細胞外シグナルと細胞固有のシグナルカスケードと転写プログラムとの相互作用によって主に支配されています。ここでは、DNA損傷誘導転写能4（DDIT4）がHIF1αとMTORシグナル伝達と成体幹細胞の運命の調節との間のリンクとして作用することを示しています。単一クローンと生のRNA細胞ソーティングに由来する間葉系幹細胞（MSC）のグローバルな遺伝子発現分析は、DDIT4とMSCの分化電位との間の直接的な相関を示しました。機能分析の喪失とゲインは、DDIT4活性がmTORシグナル伝達の調節、多能性遺伝子の発現、および分化に直接リンクしていることを実証しました。さらに、DDIT4がこれらの効果をHIF1αに対してダウンストリームに及ぼすことを実証しました。私たちの調査結果は、自己再生と分化の状態を調整するための対立する機能を備えた2つの主要な経路による成体幹細胞の恒常性の調節に関する洞察を提供します。

Stem cell fate decisions to remain quiescent, self-renew or differentiate are largely governed by the interplay between extracellular signals from the niche and the cell intrinsic signal cascades and transcriptional programs. Here we demonstrate that DNA Damage Inducible Transcript 4 (DDIT4) acts as a link between HIF1α and mTOR signalling and regulation of adult stem cell fate. Global gene expression analysis of mesenchymal stem cells (MSC) derived from single clones and live RNA cell sorting showed a direct correlation between DDIT4 and differentiation potentials of MSC. Loss and gain of function analysis demonstrated that DDIT4 activity is directly linked to regulation of mTOR signalling, expression of pluripotency genes and differentiation. Further we demonstrated that DDIT4 exert these effects down-stream to HIF1α. Our findings provide an insight in regulation of adult stem cells homeostasis by two major pathways with opposing functions to coordinate between states of self-renewal and differentiation.