レチノイン酸受容体関連孤児受容体γ（RORγ）アゴニストとしてのN-アリルスルホニルインドリン

核レチノイン酸受容体関連ORPHAN受容体γ（RORγ; NR1F3）は、Tヘルパー17（17）細胞増殖に関与する炎症遺伝子プログラムの重要な調節因子です。そのため、RORγを標的とする合成小分子抑制因子（逆アゴニスト）は、さまざまな自己免疫疾患の治療薬としての可能性について広く研究されています。あるいは、RORγの活性化（アゴニズム）を通じて17細胞増殖を強化すると、免疫反応が高まる可能性があり、それにより癌免疫療法において潜在的に新しいアプローチが提供される可能性があります。ここでは、RORγアゴニストとしてのN-アリールスルホニルインドリンの発達について説明します。構造活性の研究は、アゴニズムの主要な決定要因として、これらの分子の重要なリンカー領域を明らかにしています。RORγリガンド複合体の質量分析（HDX-MS）分析に結合された水素/重水素交換は、観察された結果を合理化するのに役立ちます。

The nuclear retinoic acid receptor-related orphan receptor γ (RORγ; NR1F3) is a key regulator of inflammatory gene programs involved in T helper 17 (TH 17) cell proliferation. As such, synthetic small-molecule repressors (inverse agonists) targeting RORγ have been extensively studied for their potential as therapeutic agents for various autoimmune diseases. Alternatively, enhancing TH 17 cell proliferation through activation (agonism) of RORγ may boost an immune response, thereby offering a potentially new approach in cancer immunotherapy. Herein we describe the development of N-arylsulfonyl indolines as RORγ agonists. Structure-activity studies reveal a critical linker region in these molecules as the major determinant for agonism. Hydrogen/deuterium exchange coupled to mass spectrometry (HDX-MS) analysis of RORγ-ligand complexes help rationalize the observed results.