VPS15（PIK3R4）の突然変異は繊毛症を引き起こし、CIS-GolgiからのIFT20の放出に影響を与えます

繊毛症は、他の臓器の中で腎臓や網膜に影響を与える疾患のグループです。ここでは、繊毛性表現型を持つファミリーにおいて、PIK3R4（ホスホイノシチド3-キナーゼ調節サブユニット4、VPS15）のミスセンス変異を特定します。人身売買やオートファジーに必要であることに加えて、VPS15がヒト線維芽細胞の一次繊毛長、およびゼブラフィッシュの毛様体プロセスを調節することを示します。さらに、ゴルギンGM130との相互作用とゴルジへの局在を示します。VPS15-R998Q患者の突然変異は、ヒト化された酵母細胞のゴルジ体輸送機能を損ないます。さらに、VPS15-R998Q患者線維芽細胞では、フラゲラ輸送タンパク質IFT20は、繊毛に輸送する小胞に局在していないが、ゴルジに限定されています。我々の発見は、ゴルジ体では、VPS15とGM130がVPS34を欠いているタンパク質複合体を形成し、IFT20依存のソートとCISゴルジから一次繊毛への膜タンパク質の輸送を確保することを示唆しています。

Ciliopathies are a group of diseases that affect kidney and retina among other organs. Here, we identify a missense mutation in PIK3R4 (phosphoinositide 3-kinase regulatory subunit 4, named VPS15) in a family with a ciliopathy phenotype. Besides being required for trafficking and autophagy, we show that VPS15 regulates primary cilium length in human fibroblasts, as well as ciliary processes in zebrafish. Furthermore, we demonstrate its interaction with the golgin GM130 and its localization to the Golgi. The VPS15-R998Q patient mutation impairs Golgi trafficking functions in humanized yeast cells. Moreover, in VPS15-R998Q patient fibroblasts, the intraflagellar transport protein IFT20 is not localized to vesicles trafficking to the cilium but is restricted to the Golgi. Our findings suggest that at the Golgi, VPS15 and GM130 form a protein complex devoid of VPS34 to ensure the IFT20-dependent sorting and transport of membrane proteins from the cis-Golgi to the primary cilium.