小児肝腫におけるリスク層別病期分類：小児肝腫瘍の国際コラボレーションからの統一された分析

背景：小児肝芽腫の試験における治療結果の比較評価は、4つの主要な試験グループによる患者数と複数の異なる病期分類システムの使用によって妨げられています。この課題に対処するために、このまれな癌におけるステージングとリスクの層別化に対する共通のアプローチを作成することを目的として、子供の肝腫瘍国際コラボレーション（シック）であるグローバルな連合を形成しました。 方法：4つの主要な協同組合試験グループ（国際小児肝臓腫瘍戦略グループ、小児腫瘍学グループ、小児腫瘍学および血液学会、小児肝臓腫瘍の日本研究グループ）からのシックな運営委員会のリーダーシップを一致させる -25年にわたって8つの多施設型肝腫試験で治療された1605人の子供からの包括的なデータを含む共有国際データベースを作成しました。初期分析で最も予後的であることがわかった診断因子は、病気（口実）グループの前処理範囲でした。3歳3歳未満、3〜7歳、8歳以上。αフェトタンパク質（AFP）濃度100 ng/mL以下および101-1000 ng/mL。口実の注釈因子転移性疾患（M）、すべての肝静脈（V）または門脈分岐（P）、隣接する肝外腫瘍（E）、多焦点腫瘍（F）、および自発的破裂（R）の大血管の関与。確立された予後因子に基づいて、5つの臨床的に関連するバックボーングループを定義しました：口紅I/II、口実III、口頭IV、転移性疾患、および診断時の100 ng/mL以下のAFP濃度。次に、追加の要因を階層的な後方除去多変数分析に持ち込み、結果を使用して新しい国際ステージングシステムを作成しました。 結果：各バックボーングループ内で、そのグループの結果を最も予測する要因の星座を特定しました。候補モデルの堅牢性は、ブートストラップ手順を使用して尋問されました。臨床的に確立された口実グループを幹としてI、II、III、およびIVを使用して、5年間のイベントのない生存と臨床的適用性に基づいてリスク層別化ツリーを作成しました。4つのリスクグループを定義し、採用しました。非常に低い、低、中間、高です。 INTERPRETATION: We have created a unified global approach to risk stratification in children with hepatoblastoma on the basis of rigorous statistical interrogation of what is, to the best of our knowledge, the largest dataset ever assembled for this rare paediatric tumour. This achievement provides the structural framework for further collaboration and prospective international cooperative study, such as the Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). FUNDING: European Network for Cancer Research in Children and Adolescents, funded through the Framework Program 7 of the European Commission (grant number 261474);肝芽細胞腫財団が寄稿した児童腫瘍学グループCureSearch助成金。革新的ながん管理とプロジェクトのための実践的研究、新薬および医療機器の開発のための臨床試験、日本医学研究機関。およびスイスがん研究助成金。

BACKGROUND: Comparative assessment of treatment results in paediatric hepatoblastoma trials has been hampered by small patient numbers and the use of multiple disparate staging systems by the four major trial groups. To address this challenge, we formed a global coalition, the Children's Hepatic tumors International Collaboration (CHIC), with the aim of creating a common approach to staging and risk stratification in this rare cancer. METHODS: The CHIC steering committee-consisting of leadership from the four major cooperative trial groups (the International Childhood Liver Tumours Strategy Group, Children's Oncology Group, the German Society for Paediatric Oncology and Haematology, and the Japanese Study Group for Paediatric Liver Tumours)-created a shared international database that includes comprehensive data from 1605 children treated in eight multicentre hepatoblastoma trials over 25 years. Diagnostic factors found to be most prognostic on initial analysis were PRETreatment EXTent of disease (PRETEXT) group; age younger than 3 years, 3-7 years, and 8 years or older; α fetoprotein (AFP) concentration of 100 ng/mL or lower and 101-1000 ng/mL; and the PRETEXT annotation factors metastatic disease (M), macrovascular involvement of all hepatic veins (V) or portal bifurcation (P), contiguous extrahepatic tumour (E), multifocal tumour (F), and spontaneous rupture (R). We defined five clinically relevant backbone groups on the basis of established prognostic factors: PRETEXT I/II, PRETEXT III, PRETEXT IV, metastatic disease, and AFP concentration of 100 ng/mL or lower at diagnosis. We then carried the additional factors into a hierarchical backwards elimination multivariable analysis and used the results to create a new international staging system. RESULTS: Within each backbone group, we identified constellations of factors that were most predictive of outcome in that group. The robustness of candidate models was then interrogated using the bootstrapping procedure. Using the clinically established PRETEXT groups I, II, III, and IV as our stems, we created risk stratification trees based on 5 year event-free survival and clinical applicability. We defined and adopted four risk groups: very low, low, intermediate, and high. INTERPRETATION: We have created a unified global approach to risk stratification in children with hepatoblastoma on the basis of rigorous statistical interrogation of what is, to the best of our knowledge, the largest dataset ever assembled for this rare paediatric tumour. This achievement provides the structural framework for further collaboration and prospective international cooperative study, such as the Paediatric Hepatic International Tumour Trial (PHITT). FUNDING: European Network for Cancer Research in Children and Adolescents, funded through the Framework Program 7 of the European Commission (grant number 261474); Children's Oncology Group CureSearch grant contributed by the Hepatoblastoma Foundation; Practical Research for Innovative Cancer Control and Project Promoting Clinical Trials for Development of New Drugs and Medical Devices, Japan Agency for Medical Research; and Swiss Cancer Research grant.