Gタンパク質結合受容体での機能選択性：薬物標的としてのカンナビノイド受容体の進歩

機能的選択性の現象。リガンドは、（a）特定のエフェクター経路（s）および他の人から離れて、Gタンパク質結合受容体（GPCR）の情報出力を優先的に指示するため、新しいアプローチを提供するために従来のGPCRシグナル伝達パラダイムを再定義しました。構造ベースの薬物設計に。2つの主要なカンナビノイド受容体（CBRS）1および2は、クラスA GPCRサブファミリーに属し、いくつかの適応症のテナブル治療標的と見なされます。しかし、これらの受容体の従来のオルソステリックリガンド（アゴニスト、拮抗薬/逆アゴニスト）は、ターゲット上の有害事象を引き起こす傾向があるため、臨床的有用性が非常に限られていました。カンナビン作動性リガンドの化学的に異なるクラスは、シグナル伝達経路の個々のサブセットに向けてCBRでシグナル伝達バイアスを示します。このレビューでは、CBRSによって調節される既知のシグナル伝達経路について説明し、偏ったアゴニストとして内因性および外因性の大麻性リガンドに応答して、CBRSでの機能選択性の現在の証拠を調べます。さらに、CBR依存性の機能応答の選択的活性化を可能にする受容体およびリガンドの構造的特徴について説明します。偏ったリガンドの設計と開発は、新しいCBRターゲット薬の治療的成功への道を提供する可能性があります。

The phenomenon of functional selectivity, whereby a ligand preferentially directs the information output of a G-protein coupled receptor (GPCR) along (a) particular effector pathway(s) and away from others, has redefined traditional GPCR signaling paradigms to provide a new approach to structure-based drug design. The two principal cannabinoid receptors (CBRs) 1 and 2 belong to the class-A GPCR subfamily and are considered tenable therapeutic targets for several indications. Yet conventional orthosteric ligands (agonists, antagonists/inverse agonists) for these receptors have had very limited clinical utility due to their propensity to incite on-target adverse events. Chemically distinct classes of cannabinergic ligands exhibit signaling bias at CBRs towards individual subsets of signal transduction pathways. In this review, we discuss the known signaling pathways regulated by CBRs and examine the current evidence for functional selectivity at CBRs in response to endogenous and exogenous cannabinergic ligands as biased agonists. We further discuss the receptor and ligand structural features allowing for selective activation of CBR-dependent functional responses. The design and development of biased ligands may offer a pathway to therapeutic success for novel CBR-targeted drugs.