慢性腎疾患のモデルにおける植物由来の化合物ウルソール酸による筋肉の抑制の抑制

背景：慢性腎臓病（CKD）やその他の異化障害における筋肉の消耗は、罹患率と死亡率に寄与し、筋肉量の喪失を定期的かつ安全にブロックする治療的介入はありません。タンパク質の分解を活性化することにより、異化障害の筋肉の浪費の発生に寄与するグルココルチコイド、ミオスタチンおよび/または炎症性サイトカインのIGF-1/インスリンシグナル伝達の障害と増加の増加が得られました。 方法：CKDまたはデキサメタゾンの投与に関連する筋肉の消耗のin vitroおよびin vivoモデルを使用して、タンパク質合成と分解を測定し、植物に由来するウルソール酸がCKDまたは過剰なレベルによって刺激された筋肉量の損失をブロックする可能性があるメカニズムを調べました。デキサメタゾンの。 結果：培養C2C12筋管を使用して筋肉の浪費を研究するために、グルココルチコイドへの曝露が細胞タンパク質の喪失とミオスタチンの増加を引き起こすことがわかりました。両方の応答は、尿吸気酸によって大幅に抑制されます。プロモーターとチップアッセイの結果は、CEBP/δ発現に関連するミオスタチンプロモーター活性のウルソール酸遮断を含むメカニズムを実証しました。CKD誘発性またはデキサメタゾン誘発性筋肉の浪費のマウスモデルでは、ウルソール酸がタンパク質合成を刺激し、タンパク質分解を減少させることにより筋肉量の喪失をブロックすることがわかりました。これらの有益な反応には、筋肉特異的ユビキチン-E3リガーゼ（Atrogin-1、Murf-1およびMusa1など）のイニシエーターであるミオスタチンおよび炎症性サイトカイン（TGF-β、IL-6、TNFαなど）の発現の減少が含まれていました。 結論：ウルソール酸は、タンパク質合成の増加とタンパク質分解の減少を介してミオスタチンと炎症性サイトカインの発現を抑制することにより、CKD誘発性筋肉量を改善します。

BACKGROUND: Muscle wasting in chronic kidney disease (CKD) and other catabolic disorders contributes to morbidity and mortality, and there are no therapeutic interventions that regularly and safely block losses of muscle mass. We have obtained evidence that impaired IGF-1/insulin signalling and increases in glucocorticoids, myostatin and/or inflammatory cytokines that contribute to the development of muscle wasting in catabolic disorders by activating protein degradation. METHODS: Using in vitro and in vivo models of muscle wasting associated with CKD or dexamethasone administration, we measured protein synthesis and degradation and examined mechanisms by which ursolic acid, derived from plants, could block the loss of muscle mass stimulated by CKD or excessive levels of dexamethasone. RESULTS: Using cultured C2C12 myotubes to study muscle wasting, we found that exposure to glucocorticoids cause loss of cell proteins plus an increase in myostatin; both responses are significantly suppressed by ursolic acid. Results from promoter and ChIP assays demonstrated a mechanism involving ursolic acid blockade of myostatin promoter activity that is related to CEBP/δ expression. In mouse models of CKD-induced or dexamethasone-induced muscle wasting, we found that ursolic acid blocked the loss of muscle mass by stimulating protein synthesis and decreasing protein degradation. These beneficial responses included decreased expression of myostatin and inflammatory cytokines (e.g. TGF-β, IL-6 and TNFα), which are initiators of muscle-specific ubiquitin-E3 ligases (e.g. Atrogin-1, MuRF-1 and MUSA1). CONCLUSIONS: Ursolic acid improves CKD-induced muscle mass by suppressing the expression of myostatin and inflammatory cytokines via increasing protein synthesis and reducing proteolysis.