ファーマコフォアモデリング、仮想スクリーニング、およびバイオイソステリズムベースの類似体の設計に沿ったDFTベースのアプローチを介した新しいブチリルコリンエステラーゼ阻害剤

リガンドおよび構造ベースのファーマコフォアモデルを使用して、ブチリルコリンエステラーゼ（BCHE）阻害剤の重要な化学的特徴を特定しました。BCHEに対して広範囲の阻害活性を持つ16の既知の構造的に多様な化合物のトレーニングセットを使用して、定量的リガンドベースのファーマコフォア（Hypo1）モデルを開発して、仮想スクリーニングデータベースの新規BCHE阻害剤を特定しました。構造ベースのファーマコフォア仮説（PHAR1）も、BCHEのリガンド結合部位を考慮して開発されました。さらに、モデルは、テストセット、フィッシャーのランダム化、および休暇検証方法を使用して検証されました。適切に検証されたファーマコフォア仮説は、仮想スクリーニングの3Dクエリとしてさらに使用され、分子ドッキング分析のために最終的に430化合物が選択されました。その後、ADMET、DFT、および化学的類似性検索が採用され、潜在的な薬物候補として7つの化合物を絞り込みました。最高のヒットの類似体は、潜在的なBCHE阻害剤のライブラリーをさらに生成するためのバイオイソステリズム誘導アプローチを通じてさらに開発されました。

Ligand and structure-based pharmacophore models were used to identify the important chemical features of butyrylcholinesterase (BChE) inhibitors. A training set of 16 known structurally diverse compounds with a wide range of inhibitory activity against BChE was used to develop a quantitative ligand-based pharmacophore (Hypo1) model to identify novel BChE inhibitors in virtual screening databases. A structure-based pharmacophore hypothesis (Phar1) was also developed with the ligand-binding site of BChE in consideration. Further, the models were validated using test set, Fisher's Randomization and Leave-one-out validation methods. Well-validated pharmacophore hypotheses were further used as 3D queries in virtual screening and 430 compounds were finally selected for molecular docking analysis. Subsequently, ADMET, DFT and chemical similarity search were employed to narrow down on seven compounds as potential drug candidates. Analogues of the best hit were further developed through a bioisosterism-guided approach to further generate a library of potential BChE inhibitors.