睡眠補助剤としてのオレキシンox2受容体拮抗薬

オレキシンシステムの発見は、過去3〜40年の睡眠場における単一の主要な進歩を表しています。2つのオレキシンペプチドとその2つの受容体は、覚醒および睡眠/ウェイクサイクルで大きな役割を果たします。オレキシン系の欠陥は、人間と犬のカタプレシを伴うナルコレプシーにつながり、げっ歯類で実験的に再現できます。少なくとも6人のオレキシン受容体拮抗薬が不眠症の第II相または第III相臨床試験に到達しました。そのうち5つは、OX1およびOX2受容体（OX2RS）の両方を標的とするデュアルオレキシン受容体拮抗薬（DORAS）です。臨床的にテストされたすべてのドラスは、睡眠を誘発し維持します。最近、米国と日本で不眠症のために登録されたSuvorexantは、現在の標準薬とはまったく異なる方法で作用する最初の催眠原則を表しています。しかし、クリニックでは、すべてのドーラスが主に急速な眼球運動（REM）を増加させることで睡眠を促進し、遅い波（SWS）の睡眠にほとんど影響を与えないことは明らかです。現在、REM睡眠の唯一の促進が不眠症に苦しむ患者に悪影響を与えるかどうかについてのコンセンサスはありません。ただし、ドーラスで記録されている睡眠発症REM（SOREM）は、特に麻薬患者や、筋肉の緊張の喪失が関連付けられている脆弱な集団（例えば高齢患者）にとって、明らかに望ましくない効果であり、筋肉の緊張が減少する可能性があります。滝。したがって、議論は、REMと非激しい眼球運動（NREM）睡眠のバランスの取れた増加を達成するための理想的なオレキシン剤に関して残っています。ここでは、OX2R拮抗薬が不眠症の治療のためにドラと少なくとも同等の、またはおそらく優れているべきであるという証拠をレビューします。Ox2R拮抗薬は、ドラよりもバランスのとれた睡眠を生成する可能性があります。げっ歯類の睡眠実験は、OX2Rが睡眠変調におけるオレキシン受容体拮抗薬の主要な標的であることを示しています。さらに、Ox2R拮抗薬は、理論的には、ナルコレプト/カタプレックス性の可能性が低い必要があります。クリニックでは、OX2R拮抗薬は初期段階にあるため、状況は微守的なままです。MK-1064はフェーズIを完了し、MIN202は現在臨床第IIフェーズII/III試験中です。ただし、不眠症患者のデータはまだリリースされていません。プロモーション資料は、バランスの取れた睡眠は実際には202年に誘発されることを示唆していますが、ボランティアではMK-1064はドーラスと同様に作用することが報告されています。

The discovery of the orexin system represents the single major progress in the sleep field of the last three to four decades. The two orexin peptides and their two receptors play a major role in arousal and sleep/wake cycles. Defects in the orexin system lead to narcolepsy with cataplexy in humans and dogs and can be experimentally reproduced in rodents. At least six orexin receptor antagonists have reached Phase II or Phase III clinical trials in insomnia, five of which are dual orexin receptor antagonists (DORAs) that target both OX1 and OX2 receptors (OX2Rs). All clinically tested DORAs induce and maintain sleep: suvorexant, recently registered in the USA and Japan for insomnia, represents the first hypnotic principle that acts in a completely different manner from the current standard medications. It is clear, however, that in the clinic, all DORAs promote sleep primarily by increasing rapid eye movement (REM) and are almost devoid of effects on slow-wave (SWS) sleep. At present, there is no consensus on whether the sole promotion of REM sleep has a negative impact in patients suffering from insomnia. However, sleep onset REM (SOREM), which has been documented with DORAs, is clearly an undesirable effect, especially for narcoleptic patients and also in fragile populations (e.g. elderly patients) where REM-associated loss of muscle tone may promote an elevated risk of falls. Debate thus remains as to the ideal orexin agent to achieve a balanced increase in REM and non-rapid eye movement (NREM) sleep. Here, we review the evidence that an OX2R antagonist should be at least equivalent, or perhaps superior, to a DORA for the treatment of insomnia. An OX2R antagonist may produce more balanced sleep than a DORA. Rodent sleep experiments show that the OX2R is the primary target of orexin receptor antagonists in sleep modulation. Furthermore, an OX2R antagonist should, in theory, have a lower narcoleptic/cataplexic potential. In the clinic, the situation remains equivocal, since OX2R antagonists are in early stages: MK-1064 has completed Phase I, and MIN202 is currently in clinical Phase II/III trials. However, data from insomnia patients have not yet been released. Promotional material suggests that balanced sleep is indeed induced by MIN-202, whereas in volunteers MK-1064 has been reported to act similarly to DORAs.