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SAG/RBX2 および RBX1 は、Cullin-RING リガーゼ (CRL) の RING コンポーネントの 2 つのファミリー メンバーであり、酵素活性に必要です。以前の研究では、SAG は CUL1 だけでなく CUL5 にも結合することを好むのに対し、RBX1 は CUL1 ～ 4 にのみ結合することが示されています。SAG と RBX1 の間の詳細な生化学的違い、および SAG が CRL5 と CRL1 の間のクロストークを媒介するかどうかは、これまで知られていません。今回我々は、SAG と β-TrCP1 のレベルが逆相関しており、生理学的条件下では SAG-CUL5-βTrCP1 が複合体を形成することを報告します。SAG-CUL5 は、RBX1-CUL1 ではなく、非定型 K11 結合を介してユビキチン化を促進することでタンパク質の半減期を短縮し、β-TrCP1 レベルを負に調節します。一貫して、SAG の化学的誘導物質は β-TrCP1 レベルを低下させました。さらに、SAG は主にユビキチンの K11 結合を媒介することが知られる E2 の UBCH10 および UBE2S に結合しますが、RBX1 はユビキチンの K48 結合を媒介することが知られる E2 の CDC34 および UBCH5C にのみ結合します。最後に、UBCH5C ではなく、UBCH10 または UBE2S のいずれかのサイレンシングによって内因性 β-TrCP1 の蓄積が引き起こされたことから、β-TrCP1 が SAG-UBCH10C/UBE2S の生理学的基質であることが示唆されました。私たちの研究は、異なるE2へのそれぞれの結合を介してSAGとRBX1を生化学的に区別することを初めて明らかにしました。β-TrCP1 の SAG 媒介ユビキチン化を介した CRL5 と CRL1 間の負のクロストークを示しています。
SAG/RBX2 および RBX1 は、Cullin-RING リガーゼ (CRL) の RING コンポーネントの 2 つのファミリー メンバーであり、酵素活性に必要です。以前の研究では、SAG は CUL1 だけでなく CUL5 にも結合することを好むのに対し、RBX1 は CUL1 ～ 4 にのみ結合することが示されています。SAG と RBX1 の間の詳細な生化学的違い、および SAG が CRL5 と CRL1 の間のクロストークを媒介するかどうかは、これまで知られていません。今回我々は、SAG と β-TrCP1 のレベルが逆相関しており、生理学的条件下では SAG-CUL5-βTrCP1 が複合体を形成することを報告します。SAG-CUL5 は、RBX1-CUL1 ではなく、非定型 K11 結合を介してユビキチン化を促進することでタンパク質の半減期を短縮し、β-TrCP1 レベルを負に調節します。一貫して、SAG の化学的誘導物質は β-TrCP1 レベルを低下させました。さらに、SAG は主にユビキチンの K11 結合を媒介することが知られる E2 の UBCH10 および UBE2S に結合しますが、RBX1 はユビキチンの K48 結合を媒介することが知られる E2 の CDC34 および UBCH5C にのみ結合します。最後に、UBCH5C ではなく、UBCH10 または UBE2S のいずれかのサイレンシングによって内因性 β-TrCP1 の蓄積が引き起こされたことから、β-TrCP1 が SAG-UBCH10C/UBE2S の生理学的基質であることが示唆されました。私たちの研究は、異なるE2へのそれぞれの結合を介してSAGとRBX1を生化学的に区別することを初めて明らかにしました。β-TrCP1 の SAG 媒介ユビキチン化を介した CRL5 と CRL1 間の負のクロストークを示しています。
SAG/RBX2 and RBX1 are two family members of RING components of Cullin-RING ligases (CRLs), required for their enzymatic activity. Previous studies showed that SAG prefers to bind with CUL5, as well as CUL1, whereas RBX1 binds exclusively to CULs1-4. Detailed biochemical difference between SAG and RBX1, and whether SAG mediates cross-talk between CRL5 and CRL1 are previously unknown. Here we report that the levels of SAG and β-TrCP1 are inversely correlated, and SAG-CUL5-βTrCP1 forms a complex under physiological condition. SAG-CUL5, but not RBX1-CUL1, negatively modulates β-TrCP1 levels by shortening its protein half-life through promoting its ubiquitylation via atypical K11-linkage. Consistently, chemical inducers of SAG reduced β-TrCP1 level. Furthermore, SAG mainly binds to E2s UBCH10 and UBE2S known to mediate K11 linkage of ubiquitin, whereas RBX1 exclusively binds to E2s CDC34 and UBCH5C, known to mediate K48 linkage of ubiquitin. Finally, silencing of either UBCH10 or UBE2S, but not UBCH5C, caused accumulation of endogenous β-TrCP1, suggesting that β-TrCP1 is a physiological substrate of SAG-UBCH10C/UBE2S. Our study, for the first time, differentiates SAG and RBX1 biochemically via their respective binding to different E2s; and shows a negative cross-talk between CRL5 and CRL1 through SAG mediated ubiquitylation of β-TrCP1.
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