UCP1を超えたターゲットを絞ったミトコンドリアの分離 - 死と代謝の健康の間の細かい線

1930年代初頭、化学的脱共役剤2,4-ジニトロフェノール（DNP）は、強力で効果的な減量ピルとして初めて促進されましたが、危険な側面と組織選択性の欠如のためにすぐに市場から撤退しました。高体温や死亡を含む効果。今日、肥満、糖尿病、脂肪肝疾患に取り組むために、より高い安全性と治療的価値を持つ新しいミトコンドリアまたは組織を標的とした化学的脱カプラーが調査中です。さらに、過去20年間で、ターゲットを絞った分離の分子的および代謝的結果を理解するためにトランスジェニックマウスモデルが生成され、白色脂肪組織または骨格筋において関数的に機能的な脱共役タンパク質1（UCP1）を発現しました。化学ミトコンドリアの作用と同様に、UCP1タンパク質は内側のミトコンドリア膜全体にプロトン勾配を放散し、したがって、ATP合成から解除された酸素消費の呼吸鎖の最大活性と代償性の増加を可能にします。その結果、UCP1-トランスジェニックマウスの脂肪組織と骨格筋における標的ミトコンドリアの分離は、基質代謝を増加させ、肥満、高トリグリセリド血症およびインスリン耐性を改善します。さらに、ミトコンドリア効率の筋肉特異的な減少は、酸化ストレス耐性の増加を伴う細胞自動および細胞非自律的適応代謝リモデリングを促進します。このレビューは、新規の化学物質の除外者の概要と、代謝の結果と代謝性の健康と生存に関する標的ミトコンドリアの分離の適応プロセスを提供します。

In the early 1930s, the chemical uncoupling agent 2,4-dinitrophenol (DNP) was promoted for the very first time as a powerful and effective weight loss pill but quickly withdrawn from the market due to its lack of tissue-selectivity with resulting dangerous side effects, including hyperthermia and death. Today, novel mitochondria- or tissue-targeted chemical uncouplers with higher safety and therapeutic values are under investigation in order to tackle obesity, diabetes and fatty liver disease. Moreover, in the past 20 years, transgenic mouse models were generated to understand the molecular and metabolic consequences of targeted uncoupling, expressing functional uncoupling protein 1 (UCP1) ectopically in white adipose tissue or skeletal muscle. Similar to the action of chemical mitochondrial uncouplers, UCP1 protein dissipates the proton gradient across the inner mitochondrial membrane, thus allowing maximum activity of the respiratory chain and compensatory increase in oxygen consumption, uncoupled from ATP synthesis. Consequently, targeted mitochondrial uncoupling in adipose tissue and skeletal muscle of UCP1-transgenic mice increased substrate metabolism and ameliorates obesity, hypertriglyceridemia and insulin resistance. Further, muscle-specific decrease in mitochondrial efficiency promotes a cell-autonomous and cell-non-autonomous adaptive metabolic remodeling with increased oxidative stress tolerance. This review provides an overview of novel chemical uncouplers as well as the metabolic consequences and adaptive processes of targeted mitochondrial uncoupling on metabolic health and survival.