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治療タンパク質に対する望ましくない免疫応答は、それらの安全性と有効性に深刻な影響を与える可能性があります。研究では、微量の宿主細胞とパターン認識受容体（PRR）を刺激するプロセス関連の不純物の存在が局所炎症を引き起こし、生成物免疫原性を高めることができることが示されています。ここでは、精製されたPRRアゴニストをモデル不純物として使用して、局所免疫応答を活性化する可能性のある個々の自然免疫応答を調節する個々の生来の免疫応答（IIRMIS）を評価しました。10 pg（0.01 Eu）の低いエンドトキシン、ポリノシン酸の場合は1 ng、ポリシチジル酸（ポリイ：C）、合成ジアシル化リオプタンパク質、チアゾロキノロン化合物、またはジアゾロキノロン化合物、またはジペプチドムラミルの1μgの場合、100 ngのレベルが示されています。グルカン、またはCPG-オリゴデオキシヌクレオチドの5μgは、アカゲザルの皮膚の自然免疫活性化および炎症プロセスに関連する遺伝子の発現を増加させました。さらに、モデル治療薬としてラスビラーセゼを使用したスパイク研究は、皮膚の検出可能な遺伝子上方制御を誘発するPRRアゴニストのレベルがラスヴリカーゼの免疫原性の増加と関連していることを示しました。この研究では、生物学の複数のIIRMIをテストし、皮膚における局所的なmRNA誘導、霊長類の抗体発達の間の関係を強化する必要性を強調し、製品免疫原性に影響を与える可能性のある治療製品のIIRMIのレベルを示しています。。
治療タンパク質に対する望ましくない免疫応答は、それらの安全性と有効性に深刻な影響を与える可能性があります。研究では、微量の宿主細胞とパターン認識受容体（PRR）を刺激するプロセス関連の不純物の存在が局所炎症を引き起こし、生成物免疫原性を高めることができることが示されています。ここでは、精製されたPRRアゴニストをモデル不純物として使用して、局所免疫応答を活性化する可能性のある個々の自然免疫応答を調節する個々の生来の免疫応答（IIRMIS）を評価しました。10 pg（0.01 Eu）の低いエンドトキシン、ポリノシン酸の場合は1 ng、ポリシチジル酸（ポリイ：C）、合成ジアシル化リオプタンパク質、チアゾロキノロン化合物、またはジアゾロキノロン化合物、またはジペプチドムラミルの1μgの場合、100 ngのレベルが示されています。グルカン、またはCPG-オリゴデオキシヌクレオチドの5μgは、アカゲザルの皮膚の自然免疫活性化および炎症プロセスに関連する遺伝子の発現を増加させました。さらに、モデル治療薬としてラスビラーセゼを使用したスパイク研究は、皮膚の検出可能な遺伝子上方制御を誘発するPRRアゴニストのレベルがラスヴリカーゼの免疫原性の増加と関連していることを示しました。この研究では、生物学の複数のIIRMIをテストし、皮膚における局所的なmRNA誘導、霊長類の抗体発達の間の関係を強化する必要性を強調し、製品免疫原性に影響を与える可能性のある治療製品のIIRMIのレベルを示しています。。
Unwanted immune responses to therapeutic proteins can severely impact their safety and efficacy. Studies show that the presence of trace amounts of host cells and process-related impurities that stimulate pattern recognition receptors (PRR) can cause local inflammation and enhance product immunogenicity. Here we used purified PRR agonists as model impurities to assess the minimal level of individual innate immune response modulating impurities (IIRMIs) that could activate a local immune response. We show that levels of endotoxin as low as 10 pg (0.01 EU), 1 ng for polyinosinic:polycytidylic acid (PolyI:C), 100 ng for synthetic diacylated liopprotein, thiazoloquinolone compound, or muramyl dipeptide, 1 μg for flagellin or β-glucan, or 5 μg for CpG-oligodeoxynucleotide increased expression of genes linked to innate immune activation and inflammatory processes in the skin of rhesus macaques. Furthermore, spiking studies using rasburicase as a model therapeutic showed that the levels of PRR agonists that induced detectable gene upregulation in the skin were associated with increased immunogenicity for rasburicase. This study underscores the need for testing multiple IIRMIs in biologics, strengthening the connection between the local mRNA induction in skin, innate immune activation, and antibody development in primates, and provides an indication of the levels of IIRMI in therapeutic products that could impact product immunogenicity.
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