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背景：グルココルチコイド（GC） - refractory急性拒絶（AR）は、下腎同種移植の結果の危険因子です。急性同種移植片拒絶のステロイド治療に対する反応に対する遺伝的素因を調査しました。 方法：GCシグナル伝達（GR、GLCCI1）および薬物代謝と輸送（CYP3A5、ABCB1、およびPXR）に関与する遺伝子の単一ヌクレオチド多型を腎臓移植レシピエントで分析しました（1995-2005、Leiden Cohort、N = 153）。。2番目のコホートで有意な関連性が検証されました（ベルリンコホート、n = 66）。 結果：CYP3A5*1対立遺伝子を発現する患者は、AR中のメチルプレドニゾロンに対する耐性のリスクが低かった（オッズ比、0.29; 95％信頼区間、0.11-0.79; P = 0.016を組み合わせたコホート分析で0.016）。GCシグナル伝達または他の薬物代謝/輸送関連遺伝子に違いは観察されませんでした。移植前（n = 69）およびARの時点（n = 88）の両方で、組織CYP3A5 mRNA発現は、CYP3A5*1の対立遺伝子をCYP3A5*3/*3同種移植片（P <0.00001）よりもドナー腎臓を発現させる対立遺伝子で有意に高かった。さらに、ステロイド応答性患者（n = 64）は、AR（p = 0.006）のステロイド耐衝撃患者（n = 42）と比較して、著しく高い内部CYP3A5 mRNAレベルを発現しました。 結論：CYP3A5タンパク質発現は、移植片内の尿細管上皮細胞および炎症細胞で検出されました。我々の発見は、AR中のステロイド耐性がドナー遺伝子型とCYP3A5の農業内発現レベルに関連していることを示しています。
背景：グルココルチコイド（GC） - refractory急性拒絶（AR）は、下腎同種移植の結果の危険因子です。急性同種移植片拒絶のステロイド治療に対する反応に対する遺伝的素因を調査しました。 方法：GCシグナル伝達（GR、GLCCI1）および薬物代謝と輸送（CYP3A5、ABCB1、およびPXR）に関与する遺伝子の単一ヌクレオチド多型を腎臓移植レシピエントで分析しました（1995-2005、Leiden Cohort、N = 153）。。2番目のコホートで有意な関連性が検証されました（ベルリンコホート、n = 66）。 結果：CYP3A5*1対立遺伝子を発現する患者は、AR中のメチルプレドニゾロンに対する耐性のリスクが低かった（オッズ比、0.29; 95％信頼区間、0.11-0.79; P = 0.016を組み合わせたコホート分析で0.016）。GCシグナル伝達または他の薬物代謝/輸送関連遺伝子に違いは観察されませんでした。移植前（n = 69）およびARの時点（n = 88）の両方で、組織CYP3A5 mRNA発現は、CYP3A5*1の対立遺伝子をCYP3A5*3/*3同種移植片（P <0.00001）よりもドナー腎臓を発現させる対立遺伝子で有意に高かった。さらに、ステロイド応答性患者（n = 64）は、AR（p = 0.006）のステロイド耐衝撃患者（n = 42）と比較して、著しく高い内部CYP3A5 mRNAレベルを発現しました。 結論：CYP3A5タンパク質発現は、移植片内の尿細管上皮細胞および炎症細胞で検出されました。我々の発見は、AR中のステロイド耐性がドナー遺伝子型とCYP3A5の農業内発現レベルに関連していることを示しています。
BACKGROUND: Glucocorticoid (GC)-refractory acute rejection (AR) is a risk factor for inferior renal allograft outcome. We investigated genetic predisposition to the response to steroid treatment of acute allograft rejection. METHODS: Single nucleotide polymorphisms of genes involved in GC signaling (GR, GLCCI1) and drug metabolism and transport (CYP3A5, ABCB1, and PXR) were analyzed in kidney transplant recipients (1995-2005, Leiden cohort, n = 153) treated with methylprednisolone. Significant associations were verified in a second cohort (Berlin cohort, n = 66). RESULTS: Patients who received a CYP3A5*1 allele expressing allograft had a lower risk of resistance to methylprednisolone during AR (odds ratio, 0.29; 95% confidence interval, 0.11-0.79; P = 0.016 in combined cohorts analysis). No differences were observed for GC signaling or other drug metabolism/transport-related genes. Both before transplantation (n = 69) and at time of AR (n = 88), tissue CYP3A5 mRNA expression was significantly higher in CYP3A5*1 allele expressing donor kidneys than in CYP3A5*3/*3 allografts (P < 0.00001). Moreover, steroid-responsive patients (n = 64) expressed significantly higher intragraft CYP3A5 mRNA levels compared to steroid-refractory patients (n = 42) in AR (P = 0.006). CONCLUSIONS: CYP3A5 protein expression was detected in tubular epithelial cells and inflammatory cells within the grafts. Our findings show that steroid resistance during AR is associated with donor genotype and intragraft expression levels of CYP3A5.
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