癌におけるオーロラキナーゼP53タンパク質ファミリー相互作用の機能的重要性

オーロラキナーゼは、糸状の細胞分裂サイクル中の染色体の忠実な分離を確保するために、スピンドルアセンブリ、染色体分離、および細胞質分裂の調節に重要な役割を果たします。分子および細胞の生物学的研究により、生理学的レベルでのオーロラキナーゼは、さまざまな基質との機能的相互作用を通じて、異なる細胞内位置で複雑な順次細胞プロセスを調整することが明らかになりました。一方、オーロラキナーゼの異常な発現は、有糸分裂紡錘体アセンブリ、チェックポイント応答の活性化、および染色体の不安定性につながる染色体分離の欠陥を引き起こします。染色体不安定性と相関するオーロラキナーゼの発現の上昇は、ヒト癌で頻繁に検出されます。癌ゲノムアトラスプロジェクトのさまざまな発癌性シグネチャを特定するための約3000のヒトがん組織標本の最近のゲノムプロファイリングは、オーロラキナーゼの再発増幅と過剰発現が複数の癌型にわたるヒト腫瘍の異なるサブセットを特徴付けることを報告しています。有糸分裂装置と染色体分離のアセンブリの調節におけるオーロラキナーゼの明確に特徴付けられた標準経路相互作用に加えて、成長する証拠は、非カノニカル経路におけるオーロラキナーゼの規制緩和された発現を促進し、腫瘍抑制とエクセルビーチングの抗角剤を吸い込んで抗角を吸い込んだことによるゲノム不安定性を促進するという概念も支持しています。重要なタンパク質との直接的な相互作用による発癌性シグナル伝達。オーロラキナーゼ-P53タンパク質ファミリーシグナル伝達軸の異常な発現は、発癌性変換プロセス中に頻繁に抑制されるp53タンパク質媒介腫瘍抑制経路の廃止において重要であると思われます。最近の発見は、これらのタンパク質ファミリーのmRNA発現とタンパク質の安定性におけるフィードバック調節ループの存在と、有糸分裂の進行、チェックポイント応答経路、胚の自己再生および多能性など、多様な生理学的機能に関与する下流エフェクターに対するその結果を明らかにしています幹細胞。これらの調査は、野生型p53ファミリータンパク質とのオーロラキナーゼタンパク質ファミリーの相互作用の機能的結果に焦点を合わせていますが、オーロラキナーゼと変異体p53を含むものは解明されていません。この記事では、腫瘍細胞におけるオーロラキナーゼ変異体P53シグナル伝達経路の機能的結果の可能性に関する前向き見解とともに、オーロラキナーゼP53タンパク質ファミリー相互作用に関する研究の包括的なレビューを紹介します。さらに、ヒト腫瘍のサブセットを過剰発現するオーロラキナーゼにおけるこれらの所見の治療的意味についても説明します。

Aurora kinases play critical roles in regulating spindle assembly, chromosome segregation, and cytokinesis to ensure faithful segregation of chromosomes during mitotic cell division cycle. Molecular and cell biological studies have revealed that Aurora kinases, at physiological levels, orchestrate complex sequential cellular processes at distinct subcellular locations through functional interactions with its various substrates. Aberrant expression of Aurora kinases, on the other hand, cause defects in mitotic spindle assembly, checkpoint response activation, and chromosome segregation leading to chromosomal instability. Elevated expression of Aurora kinases correlating with chromosomal instability is frequently detected in human cancers. Recent genomic profiling of about 3000 human cancer tissue specimens to identify various oncogenic signatures in The Cancer Genome Atlas project has reported that recurrent amplification and overexpression of Aurora kinase-A characterize distinct subsets of human tumors across multiple cancer types. Besides the well-characterized canonical pathway interactions of Aurora kinases in regulating assembly of the mitotic apparatus and chromosome segregation, growing evidence also supports the notion that deregulated expression of Aurora kinases in non-canonical pathways drive transformation and genomic instability by antagonizing tumor suppressor and exacerbating oncogenic signaling through direct interactions with critical proteins. Aberrant expression of the Aurora kinases-p53 protein family signaling axes appears to be critical in the abrogation of p53 protein family mediated tumor suppressor pathways frequently deregulated during oncogenic transformation process. Recent findings reveal the existence of feedback regulatory loops in mRNA expression and protein stability of these protein families and their consequences on downstream effectors involved in diverse physiological functions, such as mitotic progression, checkpoint response pathways, as well as self-renewal and pluripotency in embryonic stem cells. While these investigations have focused on the functional consequences of Aurora kinase protein family interactions with wild-type p53 family proteins, those involving Aurora kinases and mutant p53 remain to be elucidated. This article presents a comprehensive review of studies on Aurora kinases-p53 protein family interactions along with a prospective view on the possible functional consequences of Aurora kinase-mutant p53 signaling pathways in tumor cells. Additionally, we also discuss therapeutic implications of these findings in Aurora kinases overexpressing subsets of human tumors.