導入遺伝子産物特異的CD4+ T細胞への抗原提示および肝臓AAV遺伝子導入時のTreg誘導のダイナミクス

耐塩性肝環境は、ウイルス感染のクリアランスを妨げますが、ウイルスベクター遺伝子導入の利点であり、しばしば導入遺伝子産物に対する免疫耐性誘導をもたらします。基礎となる耐性メカニズムは広く研究されていますが、導入遺伝子製品特異的CD4+ T細胞への抗原提示の理解は限られたままです。これに対処するために、細胞質卵形（OVA）をWTマウスに発現する肝腺皮質関連ウイルス（AAV8）ベクターを投与し、その後、トランスジェニックOVA特異的T細胞の養子縁組を行いました。肝臓駆動リンパ節（セリアックおよび門）は、do11.10 cd4+ T細胞のin vivo増殖によって判断されるように、ウイルスにエンコードされた抗原のMHC II提示の主要な部位であることがわかります（専門的な抗原予後細胞を必要とします。たとえば、マクロファージ）およびCD4+CD25+FOXP3+TREG誘導。肝臓自体における抗原提示は、肝臓から脱出するCD4+ T細胞の活性化に貢献します。肝誘発性のTregは、全身循環を通じて急速に普及します。対照的に、分泌された卵子導入遺伝子産物は複数の臓器に提示され、胸腺と末梢の両方でOVA特異的なTregが出現します。要約すると、肝臓の排出リンパ節は、肝抗原提示と末梢Treg誘導に不可欠な役割を果たし、ウイルス遺伝子産物に対する反応の全身的調節をもたらします。

The tolerogenic hepatic microenvironment impedes clearance of viral infections but is an advantage in viral vector gene transfer, which often results in immune tolerance induction to transgene products. Although the underlying tolerance mechanism has been extensively studied, our understanding of antigen presentation to transgene product-specific CD4+ T cells remains limited. To address this, we administered hepatotropic adeno-associated virus (AAV8) vector expressing cytoplasmic ovalbumin (OVA) into wt mice followed by adoptive transfer of transgenic OVA-specific T cells. We find that that the liver-draining lymph nodes (celiac and portal) are the major sites of MHC II presentation of the virally encoded antigen, as judged by in vivo proliferation of DO11.10 CD4+ T cells (requiring professional antigen-presenting cells, e.g., macrophages) and CD4+CD25+FoxP3+ Treg induction. Antigen presentation in the liver itself contributes to activation of CD4+ T cells egressing from the liver. Hepatic-induced Treg rapidly disseminate through the systemic circulation. By contrast, a secreted OVA transgene product is presented in multiple organs, and OVA-specific Treg emerge in both the thymus and periphery. In summary, liver draining lymph nodes play an integral role in hepatic antigen presentation and peripheral Treg induction, which results in systemic regulation of the response to viral gene products.