クロマチン調節因子遺伝子BRPF1の変異は、症候群の知的障害とヒストンアセチル化不足を引き起こします

ヒトにおける500を超えるエピジェネティックな調節因子の特定は、クロマチンの調節不全がさまざまな疾患にどのように寄与するかについて興味深い疑問を提起します。ブロモドメインとPHDフィンガー含有タンパク質1（BRPF1）は、3つの非特異的DNA結合モジュール、および3つのリジンアセチルトランスフェラーゼとの相互作用および活性化のための3つのヒストン結合ドメイン、1つの非特異的なDNA結合モジュール、およびいくつかのモチーフを有する多価クロマチン調節因子です。FISH BRPF1およびマウスBRPF1の遺伝分析は、骨格、造血、および脳の発達において重要な役割を明らかにしていますが、BRPF1が人間の発達と疾患にどのように関連しているかは不明のままです。ここでは、遺伝またはde novoモノアレンであるBRPF1変異を有する10人の個人の知的障害障害について説明します。症状には、乳児の眠気、世界的な発達遅延、知的障害、表現力のある言語障害、および顔面異形が含まれます。中枢神経系と脊髄異常も一部の個人にも見られます。これらの臨床的特徴は、KAT6AまたはKAT6B変異のある人について報告されたものと重複していますが、BRPF1がこれら2つのアセチルトランスフェラーゼとヒトの追加パートナーを標的とすることを示唆しています。機能的アッセイは、得られるBRPF1バリアントが病原性であり、リジン23のヒストンH3のアセチル化を損なうことを示しました。また、BRPF1ノックアウトマウスの異なる系統で同様の欠陥を発見しました。これらのデータは、クロマチン調節因子遺伝子BRPF1の異常がヒストンH3アセチル化欠乏症と以前に認識されていなかった知的障害症候群を引き起こすことを示しています。

Identification of over 500 epigenetic regulators in humans raises an interesting question regarding how chromatin dysregulation contributes to different diseases. Bromodomain and PHD finger-containing protein 1 (BRPF1) is a multivalent chromatin regulator possessing three histone-binding domains, one non-specific DNA-binding module, and several motifs for interacting with and activating three lysine acetyltransferases. Genetic analyses of fish brpf1 and mouse Brpf1 have uncovered an important role in skeletal, hematopoietic, and brain development, but it remains unclear how BRPF1 is linked to human development and disease. Here, we describe an intellectual disability disorder in ten individuals with inherited or de novo monoallelic BRPF1 mutations. Symptoms include infantile hypotonia, global developmental delay, intellectual disability, expressive language impairment, and facial dysmorphisms. Central nervous system and spinal abnormalities are also seen in some individuals. These clinical features overlap with but are not identical to those reported for persons with KAT6A or KAT6B mutations, suggesting that BRPF1 targets these two acetyltransferases and additional partners in humans. Functional assays showed that the resulting BRPF1 variants are pathogenic and impair acetylation of histone H3 at lysine 23, an abundant but poorly characterized epigenetic mark. We also found a similar deficiency in different lines of Brpf1-knockout mice. These data indicate that aberrations in the chromatin regulator gene BRPF1 cause histone H3 acetylation deficiency and a previously unrecognized intellectual disability syndrome.