BRAFとKRAS変異の両方を伴うエルドハイム - チェスター病のダブラフェニブの下での疾患再活性化後のトロメチニブ

新規治療戦略につながるエルドハイム - チェスター病（ECD）の病因を理解する上で大きな進歩が遂げられています。BRAF阻害などの標的療法は、この疾患における活性化マイトジェン関連プロテインキナーゼ経路の重要性を強調し、疾患管理に大きな影響を示しています。しかし、不完全な応答性、潜在的に副作用を制限し、他のBRAF変異抗腫瘍で観察されたBRAF阻害に対する治療耐性の発生は、BRAF阻害を超えた治療戦略の重要性を意味します。初期治療反応にもかかわらず、BRAFV600E変異を搭載し、BRAF阻害下で治療耐性を発症したECDの患者を報告します。新たに発達したECD病変の遺伝分析により、それに応じてBRAFV600Eの存在なしに体細胞Krasq61H変異が明らかになり、BRAF阻害ダブラフェニブにTrametinibを阻害するMEK阻害の添加は、後天性部分治療耐性を克服することができました。これは、ECDにおけるBRAF阻害中の二次MAPK経路活性化変異の結果としての治療耐性の最初の報告です。このケースは、ECDの有望な戦略としての同時BRAF/MEK阻害の継続的な努力に貢献しています。

Major advances have been made in understanding the pathogenesis of Erdheim-Chester disease (ECD) leading to novel treatment strategies. Targeted therapies such as BRAF inhibition have shown a significant impact on disease management, emphasizing the importance of the activated mitogen-associated protein kinase pathway in this disease. However, incomplete responsiveness, potentially limiting adverse effects, and the occurrence of treatment resistance to BRAF inhibition observed in other BRAF-mutant malignancies imply the importance of therapeutic strategies beyond BRAF inhibition. We report a patient with ECD who carried the BRAFV600E mutation and developed treatment resistance under BRAF inhibition despite initial treatment response. Genetic analyses of a newly developing ECD lesion revealed a somatic KRASQ61H mutation without the presence of BRAFV600E Accordingly, the addition of MEK-inhibiting trametinib to BRAF-inhibiting dabrafenib was able to overcome acquired partial treatment resistance. This is the first report of treatment resistance as a result of a secondary MAPK pathway-activating mutation during BRAF inhibition in ECD. This case contributes to the ongoing efforts of simultaneous BRAF/MEK inhibition as a promising strategy in ECD.