N5置換ホルムアミドピリミジンDNA付加物の化学生物学

DNA核酸塩基は、内因性および外因性の電気栄養素による化学修飾の主要な標的です。DNAにおけるグアニンとアデニンのN7位置のアルキル化は、塩基触媒イミダゾール環が開口部をトリガーし、N5置換ホルミドピリミジン（N5-R-Faype）病変の形成を引き起こします。メチル化剤への曝露およびアフラトキシンB1によって形成されたAFB-Fayage-DG病変によって誘発されるME-Faypy-DG付加物は、細胞に持続し、毒性と変異原性に寄与することが示されています。対照的に、他のN5-置換Fapy病変の生物学的結果は完全には解明されていません。それらの構造的および生物学的評価を可能にするために、N5-R-Fayped付加物は、ホスホラミダイトビルディングブロックを使用して合成DNA鎖に部位特異的に組み込まれなければなりません。N5-R-Fapyは回転剤の混合物として存在し、α、βアノマー、およびフラノースピラノース型の間に異性化を受ける可能性があります。この観点では、N5-R-Fapyの主要な付加物について説明し、合成と構造解明の戦略を要約します。また、DNA複製に対する効果を解明し、N5-R-Faypeの修復のメカニズムを特定するために、N5-R-Fapyを含むDNAを使用して実施された化学生物学研究を要約します。

DNA nucleobases are the prime targets for chemical modifications by endogenous and exogenous electrophiles. Alkylation of the N7 position of guanine and adenine in DNA triggers base-catalyzed imidazole ring opening and the formation of N5-substituted formamidopyrimidine (N5-R-FAPy) lesions. Me-FAPy-dG adducts induced by exposure to methylating agents and AFB-FAPy-dG lesions formed by aflatoxin B1 have been shown to persist in cells and to contribute to toxicity and mutagenicity. In contrast, the biological outcomes of other N5-substituted FAPy lesions have not been fully elucidated. To enable their structural and biological evaluation, N5-R-FAPy adducts must be site-specifically incorporated into synthetic DNA strands using phosphoramidite building blocks, which can be complicated by their unusual structural complexity. N5-R-FAPy exist as a mixture of rotamers and can undergo isomerization between α, β anomers and furanose-pyranose forms. In this Perspective, we will discuss the main types of N5-R-FAPy adducts and summarize the strategies for their synthesis and structural elucidation. We will also summarize the chemical biology studies conducted with N5-R-FAPy-containing DNA to elucidate their effects on DNA replication and to identify the mechanisms of N5-R-FAPy repair.