PCSK9とHMGCRの変動と心血管疾患および糖尿病のリスク

背景：プロタンパク質変換酵素サブチリシン - ケキシン9型（PCSK9）の薬理阻害剤は、心血管疾患の治療のための臨床試験で評価されています。心血管イベントまたは糖尿病のリスクに対するPCSK9を阻害することにより、低密度リポタンパク質（LDL）コレステロールレベルを下げる効果は不明です。 方法：PCSK9および3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリルコエンザイムAレダクターゼ（HMGCR、スタチンの標的）をコードする遺伝子の独立して遺伝的変異体からなる遺伝的スコアを使用して、14の研究から112,772人の参加者をランダムに割り当てるための機器として、14,120のdivasvers firsvers fry of severs of fors of fors of sevascolarの出来事と14,120のdivevascularの出来事と10,635件のケーベスの患者をランダムに割り当てます。LDLコレステロール低下対立遺伝子が継承した対立遺伝子。心血管イベントのリスクと糖尿病のリスクに対するPCSK9、HMGCR、またはその両方のバリアントによって媒介されたLDLコレステロールレベルの低下の影響を比較しました。 結果：PCSK9およびHMGCRのバリアントは、LDLコレステロールレベル（1リットルあたり0.26mmol）あたり10 mgあたり10 mgあたりの心血管イベントのリスクに対するほぼ同一の保護効果と関連していました：心血管イベントのオッズ比、0.81（95％信頼区間[CI]、0.81（CI]、0.81（95％信頼区間）、0.81（95％信頼区間）0.72〜0.90）hmgcrの場合。これら2つの遺伝子のバリエーションは、糖尿病のリスクに対する非常に類似した効果とも関連していました：LDLコレステロールのデシリターあたり10 mgごとに10 mgのオッズ比、1.11（95％CI、1.04〜1.19）PCSK9および1.13（95％CI、1.06〜1.20）。糖尿病のリスクの増加は、両方のスコアに対して空腹時グルコースレベルが損なわれている人に限定されており、心血管イベントに対する保護効果よりも大きさが低かった。一緒に存在する場合、PCSK9とHMGCRのバリアントは、心血管イベントと糖尿病の両方のリスクに加えて影響を与えました。 結論：この研究では、PCSK9のバリアントは、LDLコレステロールレベルの単位あたりの心血管イベントおよび糖尿病のリスクに対するHMGCRのバリアントとほぼ同じ効果がありました。これらのバリアントの効果は独立しており、加法でした。（医学研究評議会と国立心臓、肺、血液研究所の資金提供。）。

BACKGROUND: Pharmacologic inhibitors of proprotein convertase subtilisin-kexin type 9 (PCSK9) are being evaluated in clinical trials for the treatment of cardiovascular disease. The effect of lowering low-density lipoprotein (LDL) cholesterol levels by inhibiting PCSK9 on the risk of cardiovascular events or diabetes is unknown. METHODS: We used genetic scores consisting of independently inherited variants in the genes encoding PCSK9 and 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase (HMGCR; the target of statins) as instruments to randomly assign 112,772 participants from 14 studies, with 14,120 cardiovascular events and 10,635 cases of diabetes, to groups according to the number of LDL cholesterol-lowering alleles that they had inherited. We compared the effects of lower LDL cholesterol levels that were mediated by variants in PCSK9, HMGCR, or both on the risk of cardiovascular events and the risk of diabetes. RESULTS: Variants in PCSK9 and HMGCR were associated with nearly identical protective effects on the risk of cardiovascular events per decrease of 10 mg per deciliter (0.26 mmol per liter) in the LDL cholesterol level: odds ratio for cardiovascular events, 0.81 (95% confidence interval [CI], 0.74 to 0.89) for PCSK9 and 0.81 (95% CI, 0.72 to 0.90) for HMGCR. Variants in these two genes were also associated with very similar effects on the risk of diabetes: odds ratio for each 10 mg per deciliter decrease in LDL cholesterol, 1.11 (95% CI, 1.04 to 1.19) for PCSK9 and 1.13 (95% CI, 1.06 to 1.20) for HMGCR. The increased risk of diabetes was limited to persons with impaired fasting glucose levels for both scores and was lower in magnitude than the protective effect against cardiovascular events. When present together, PCSK9 and HMGCR variants had additive effects on the risk of both cardiovascular events and diabetes. CONCLUSIONS: In this study, variants in PCSK9 had approximately the same effect as variants in HMGCR on the risk of cardiovascular events and diabetes per unit decrease in the LDL cholesterol level. The effects of these variants were independent and additive. (Funded by the Medical Research Council and the National Heart, Lung, and Blood Institute.).