リジンによる共有結合を介したGLP-1の二量体である新規GLP-1アナログは、2型糖尿病の治療におけるGLP-1の作用を延長します

GLP-1はインクレティンホルモンであり、血糖を効果的に低下させることができますが、生物活性の短い時間と副作用により治療用途が制限されます。GLP-1を最適化してin vivoのハーフタイムを拡張し、副作用を減らし、活動を強化するために多くの方法が試みられています。ここでは、C末端リジンでGLP-1を二量体にして、新しいGLP-1アナログDLG3312を形成するというアイデアを選択しました。DLG3312の構造と生物学的特性を調査しましたが、結果は、DLG3312がGLP-1Rを活性化する能力であるだけでなく、Min6細胞を強く刺激してインスリンを分泌することを示しました。生体内生物活性は、STZ誘発T2DMマウスとDB/DBマウスの2種類の動物モデルでそれぞれテストされています。DLG3312は、グルコース耐性アッセイで強力な抗糖尿病能力を示し、DLG3312の単一用量投与により、少なくとも10時間血糖を下げることができました。DLG3312での長期治療は、STZ誘発T2DMマウスとDB/DBマウスでそれぞれ、断食した血液グルコースを減らし、水の消費量と食物摂取量を減らし、それぞれHBA1Cレベルを1.80％および2.37％減少させることができます。また、DLG3312をリラグルチドと比較して、2型糖尿病の統合制御を調査しました。結果は、DLG3312がリラグルチドとほぼ同じ効果を持っているが、はるかに単純な準備プロセスがあることを示した。結論として、c末端リジンをリンカーとして使用することにより、新規GLP-1アナログDLG3312を合成しました。単純化された準備と生理学的特性の改善により、DLG3312は2型糖尿病療法の有望な候補と見なすことができます。

GLP-1 is an incretin hormone that can effectively lower blood glucose, however, the short time of biological activity and the side effect limit its therapeutic application. Many methods have been tried to optimize GLP-1 to extend its in vivo half-time, reduce its side effect and enhance its activity. Here we have chosen the idea to dimerize GLP-1 with a C-terminal lysine to form a new GLP-1 analog, DLG3312. We have explored the structure and the biological property of DLG3312, and the results indicated that DLG3312 not only remained the ability to activate the GLP-1R, but also strongly stimulated Min6 cell to secrete insulin. The in vivo bioactivities have been tested on two kinds of animal models, the STZ induced T2DM mice and the db/db mice, respectively. DLG3312 showed potent anti-diabetic ability in glucose tolerance assay and single-dose administration of DLG3312 could lower blood glucose for at least 10 hours. Long-term treatment with DLG3312 can reduce fasted blood glucose, decrease water consumption and food intake and significantly reduce the HbA1c level by 1.80% and 2.37% on STZ induced T2DM mice and the db/db mice, respectively. We also compared DLG3312 with liraglutide to investigate its integrated control of the type 2 diabetes. The results indicated that DLG3312 almost has the same effect as liraglutide but with a much simpler preparation process. In conclusion, we, by using C-terminal lysine as a linker, have synthesized a novel GLP-1 analog, DLG3312. With simplified preparation and improved physiological characterizations, DLG3312 could be considered as a promising candidate for the type 2 diabetes therapy.