筋膜コンパクトマウスのミオスタチンプロペプチド変異は、ミオスタチンの形成を減少させ、インスリン感受性を改善します

TGFβファミリーメンバーのミオスタチン（成長/分化因子-8）は、骨格筋の成長の負の調節因子です。高筋肉のコンパクトマウスは、前駆体プロミヨスタチンのプロペプチド領域をコードする配列に12 bp MSTN（CMPT-DL1ABC）欠失を運び、コンパクトな遺伝的背景の追加修飾子遺伝子は表現型の完全な発現を決定するために寄与します。この研究では、変異体または野生型ミオスタチン対立遺伝子を運ぶマウス株を使用して、コンパクトな遺伝的背景と野生型のバックグラウンドを持つ非変異ミュースタチンを持つマウス株を使用することにより、MSTN（CMPT-DL1ABC）変異またはコンパクトな遺伝的背景の効果を個別に研究しました。形態、代謝、シグナル伝達について。コンパクトミオスタチン変異とコンパクトな遺伝的背景の両方が、骨格筋のサイズの決定を説明することを示しています。コンパクトの筋肉組織の増加にもかかわらず、心臓と腎臓の絶対サイズはミオスタチン変異の影響を受けません。しかし、コンパクトな遺伝的背景によりそれらが増加します。コンパクトミオスタチンと遺伝的背景の両方が、全身性代謝効果を示します。コンパクトな突然変異は、骨格筋と白い脂肪組織の全身のグルコースの取り込み、インスリン感受性、および18FDGの取り込みを改善し、脂肪症の吸収性を改善しますが、コンパクトな遺伝的背景は逆の効果があります。重要なことに、突然変異は成熟ミオスタチンの形成を防ぎません。しかし、ミオスタチンレベルの減少が観察され、SMAD2、SMAD1/5/8、およびAKTの活性化が変化し、GLUT4転座の原因となるRAB-GTPase活性化タンパク質であるP-AS160のレベルの増加につながりました。私たちの分析に基づいて、コンパクトな遺伝的背景は筋肉量に対するミオスタチン変異の効果を強化しますが、全身の代謝効果を比較すると、それらは互いに補償できます。

The TGFβ family member myostatin (growth/differentiation factor-8) is a negative regulator of skeletal muscle growth. The hypermuscular Compact mice carry the 12-bp Mstn(Cmpt-dl1Abc) deletion in the sequence encoding the propeptide region of the precursor promyostatin, and additional modifier genes of the Compact genetic background contribute to determine the full expression of the phenotype. In this study, by using mice strains carrying mutant or wild-type myostatin alleles with the Compact genetic background and nonmutant myostatin with the wild-type background, we studied separately the effect of the Mstn(Cmpt-dl1Abc) mutation or the Compact genetic background on morphology, metabolism, and signaling. We show that both the Compact myostatin mutation and Compact genetic background account for determination of skeletal muscle size. Despite the increased musculature of Compacts, the absolute size of heart and kidney is not influenced by myostatin mutation; however, the Compact genetic background increases them. Both Compact myostatin and genetic background exhibit systemic metabolic effects. The Compact mutation decreases adiposity and improves whole body glucose uptake, insulin sensitivity, and 18FDG uptake of skeletal muscle and white adipose tissue, whereas the Compact genetic background has the opposite effect. Importantly, the mutation does not prevent the formation of mature myostatin; however, a decrease in myostatin level was observed, leading to altered activation of Smad2, Smad1/5/8, and Akt, and an increased level of p-AS160, a Rab-GTPase-activating protein responsible for GLUT4 translocation. Based on our analysis, the Compact genetic background strengthens the effect of myostatin mutation on muscle mass, but those can compensate for each other when systemic metabolic effects are compared.