トリアジンニトリルによるシステインプロテアーゼヒトカテプシンLの阻害：アミドするまなヘテロアレンπスタッキング相互作用とS3ポケットのカルコゲン結合

システインプロテアーゼヒトカテプシンL（HCATL）のトリアジンニトリルリガンドの広範な「ヘテロアレンスキャン」を報告し、S3ポケットの入り口でペプチドアミド結合GLY67-GLY68のπスタックを調査します。このヘテロアレン北ペプチド結合スタッキングは、HCATLを使用したイミダゾピリジンリガンドの共結晶構造によってサポートされていました。抑制定数（KI）は、ヘテロサイクルの多様な性質と、S3ポケットの局所環境との特定の相互作用に強く影響されます。結合親和性は3桁異なります。すべてのヘテロ芳香族リガンドは、炭化水素類似体と比較することにより、強化された結合を特徴としています。ヘテロアレンとペプチド結合の局所的な双極子モーメントの方向からの予測されたエネルギーの寄与は確認できませんでした。Benzothienyl（Ki = 4 nM）およびBenzothiazolyl（Ki = 17 nM）リガンドの結合は、分子間C-S-s-s-s-s-s-s-s-s-a = o = c相互作用（カルコゲン結合）とS3ポケットの骨格C = oとの相互作用（カルコゲン結合）によって増強されました。リガンドは、関連する酵素Rhodesainについてもテストされました。

We report an extensive "heteroarene scan" of triazine nitrile ligands of the cysteine protease human cathepsin L (hCatL) to investigate π-stacking on the peptide amide bond Gly67-Gly68 at the entrance of the S3 pocket. This heteroarene⋅⋅⋅peptide bond stacking was supported by a co-crystal structure of an imidazopyridine ligand with hCatL. Inhibitory constants (Ki ) are strongly influenced by the diverse nature of the heterocycles and specific interactions with the local environment of the S3 pocket. Binding affinities vary by three orders of magnitude. All heteroaromatic ligands feature enhanced binding by comparison with hydrocarbon analogues. Predicted energetic contributions from the orientation of the local dipole moments of heteroarene and peptide bond could not be confirmed. Binding of benzothienyl (Ki =4 nm) and benzothiazolyl (Ki =17 nm) ligands was enhanced by intermolecular C-S⋅⋅⋅O=C interactions (chalcogen bonding) with the backbone C=O of Asn66 in the S3 pocket. The ligands were also tested for the related enzyme rhodesain.