中枢神経系のβ-アミロイド速度論とβ-アミロイド日周パターンとの関連

重要性：最近の研究では、アミロイド-β（Aβ）の濃度が睡眠覚醒サイクルと変動することがわかりました。この日/夜のパターンの振幅は、年齢とアミロイド沈着とともに減衰しますが、私たちの知る限り、Aβ速度論（つまり、生産、離職、およびクリアランス）の関連は、この振動は研究されていません。 目的：Aβ動力学、年齢、アミロイドレベル、および人間のAβ日/夜間パターンとの関連を決定する。 設計、設定、および参加者：ミズーリ州セントルイスのワシントン大学医学部での新しい正確な質量分析法により、アミロイド沈着を伴う有無にかかわらず、60〜87歳の成人77人のAβ濃度と速度論を測定しました。酵素結合免疫吸着アッセイと質量分析の2つの直交法の所見を比較し、昼/夜のパターンを検証し、Cosinorパラメーターのより正確な推定値を決定しました。安定した同位体標識を備えた中枢神経系タンパク質のin vivo標識は、ロイシンを実施し、Aβ40およびAβ42の速度論を測定しました。 介入：in vivo標識の36〜48時間前、in vivo標識後、13C6-ルーシンの一定の一定の注入を伴う留置腰椎カテーテルを介した連続脳脊髄液収集。 主な結果と測定：各参加者の連続脳脊髄液Aβ濃度とAβ代謝回転率の振幅、線形増加、およびその他のCosinor測定。 結果：調査した77人の参加者のうち、46人（59.7％）が男性であり、平均（範囲）年齢は72.6（60.4-87.7）年でした。Aβ濃度の昼/夜間パターンは、酵素結合免疫吸着アッセイ（残差のSDの平均差：Aβ40、-7.42 PM; P <.001;Aβ42、-3.72 PM; P <.001）よりも正確な質量分析法により、より鋭く定義されました。アミロイド沈着は、Aβ40のAβ42の昼/夜振幅と線形増加を減少させました。Aβ40とAβ42の両方の年齢の増加昼/夜振幅が減少しました。アミロイド沈着を制御した後、Aβ40の振幅は生産率と正の関連があり（r = 0.42; p <.001）、線形上昇は離職率に関連していた（r = 0.28; p <.05）。Aβ42の振幅と線形上昇は、両方とも離職（r = -0.38; p <.001）と生産（r = 0.238; p <.05）レートに関連していた。 結論と関連性：アミロイドの沈着は、高齢者の正常なAβ42日/夜間パターンの早期喪失に関連しており、Aβ42振幅に対する年齢とアミロイドの以前に報告された影響が少なくとも部分的に互いに影響を与えることを示唆しています。生産と離職率は、昼/夜のAβパターンが、睡眠覚醒サイクルで活動する生産およびクリアランスメカニズムの両方によって変調され、アミロイド沈着が正常な概日パターンを損なう可能性があることを示唆しています。これらの発見は、アルツハイマー病の将来の二次予防試験の設計にとって重要かもしれません。

IMPORTANCE: Recent studies found that the concentration of amyloid-β (Aβ) fluctuates with the sleep-wake cycle. Although the amplitude of this day/night pattern attenuates with age and amyloid deposition, to our knowledge, the association of Aβ kinetics (ie, production, turnover, and clearance) with this oscillation has not been studied. OBJECTIVE: To determine the association between Aβ kinetics, age, amyloid levels, and the Aβ day/night pattern in humans. DESIGN, SETTING, AND PARTICIPANTS: We measured Aβ concentrations and kinetics in 77 adults aged 60 to 87 years with and without amyloid deposition by a novel precise mass spectrometry method at the Washington University School of Medicine in St Louis, Missouri. We compared findings of 2 orthogonal methods, enzyme-linked immunosorbent assay and mass spectrometry, to validate the day/night patterns and determine more precise estimates of the cosinor parameters. In vivo labeling of central nervous system proteins with stable isotopically labeled leucine was performed, and kinetics of Aβ40 and Aβ42 were measured. INTERVENTIONS: Serial cerebrospinal fluid collection via indwelling lumbar catheter over 36 to 48 hours before, during, and after in vivo labeling, with a 9-hour primed constant infusion of 13C6-leucine. MAIN OUTCOMES AND MEASURES: The amplitude, linear increase, and other cosinor measures of each participant's serial cerebrospinal fluid Aβ concentrations and Aβ turnover rates. RESULTS: Of the 77 participants studied, 46 (59.7%) were men, and the mean (range) age was 72.6 (60.4-87.7) years. Day/night patterns in Aβ concentrations were more sharply defined by the precise mass spectrometry method than by enzyme-linked immunosorbent assay (mean difference of SD of residuals: Aβ40, -7.42 pM; P < .001; Aβ42, -3.72 pM; P < .001). Amyloid deposition diminished day/night amplitude and linear increase of Aβ42 but not of Aβ40. Increased age diminished day/night amplitude of both Aβ40 and Aβ42. After controlling for amyloid deposition, amplitude of Aβ40 was positively associated with production rates (r = 0.42; P < .001), while the linear rise was associated with turnover rates (r = 0.28; P < .05). The amplitude and linear rise of Aβ42 were both associated with turnover (r = -0.38; P < .001) and production (r = 0.238; P < .05) rates. CONCLUSIONS AND RELEVANCE: Amyloid deposition is associated with premature loss of normal Aβ42 day/night patterns in older adults, suggesting the previously reported effects of age and amyloid on Aβ42 amplitude at least partially affect each other. Production and turnover rates suggest that day/night Aβ patterns are modulated by both production and clearance mechanisms active in sleep-wake cycles and that amyloid deposition may impair normal circadian patterns. These findings may be important for the designs of future secondary prevention trials for Alzheimer disease.