PI3K阻害剤LY294002は、ワートマニンとは対照的に、ゲムシタビン耐性膵臓癌細胞のAKTリン酸化を強化します

LY294002およびワートマンニンは、ホスホイノシチド3-キナーゼ（PI3K）の強力な阻害剤として作用する化合物です。それらは両方とも、PI3K/プロテインキナーゼB（AKT）シグナル伝達経路を阻害することにより、癌治療として細胞増殖を阻害するために使用されます。この研究では、LY294002（ウォートマンニンではない）は、特にゲムシタビン（GEM）耐性膵臓癌（PC）細胞株PK59およびKLM1-RでAKTリン酸化（Ser472で）を強化する異常な能力を示しました。LY294002は、AKTを活性化し、PK59の細胞内膜にホスホ-AKTを蓄積することが示されました。これは、AKTI-1/2またはWortmanninで治療することで廃止されました。Akti-1/2またはWortmanninによる治療によるAktリン酸化を阻害すると、PK59およびKLM1-R細胞のLY294002誘導細胞死をさらに強化しました。さらに、Wortmannin単独での治療は、PK59およびKLM1-R細胞の両方で細胞増殖を阻害できませんでした。したがって、我々の結果は、LY294002がPI3K依存性のAktリン酸化に反対の効果を示していることを明らかにしています。これは、GEM耐性膵臓癌細胞でLY294002自体によって導入された細胞毒性から細胞生存を維持します。阻害剤を使用したPI3K/AKTシグナル伝達経路を標的とすることは、GEM耐性を獲得したPC患者にとって逆効果になる可能性があることをお勧めします。

LY294002 and wortmannin are chemical compounds that act as potent inhibitors of phosphoinositide 3-kinases (PI3Ks). Both of them are generally used to inhibit cell proliferation as cancer treatment by inhibiting the PI3K/protein kinase B (AKT) signaling pathway. In this study, LY294002 (but not wortmannin) showed an abnormal ability to enhance AKT phosphorylation (at Ser472) specifically in gemcitabine (GEM)-resistant pancreatic cancer (PC) cell lines PK59 and KLM1-R. LY294002 was shown to activate AKT and accumulate phospho-AKT at the intracellular membrane in PK59, which was abolished by treatment with AKTi-1/2 or wortmannin. Inhibiting AKT phosphorylation by treatment with AKTi-1/2 or wortmannin further enhanced LY294002-induced cell death in PK59 and KLM1-R cells. In addition, treatment with wortmannin alone failed to inhibit cell proliferation in both PK59 and KLM1-R cells. Thus, our results reveal that LY294002 displays the opposite effect on PI3K-dependent AKT phosphorylation, which maintains cell survival from the cytotoxicity introduced by LY294002 itself in GEM-resistant pancreatic cancer cells. We suggest that targeting the PI3K/AKT signaling pathway with inhibitors may be counterproductive for patients with PC who have acquired GEM-resistance.