アルツハイマー病におけるβアミロイド前駆体タンパク質の遺伝学

アルツハイマー病（AD）は、神経細胞喪失、β-アミロイド（Aβ）で構成される細胞外神経症プラーク、および高リン酸化TAUタンパク質で構成される細胞内神経原線維タングルによって神経病理学的に特徴付けられます。Aβは、β-アミロイド前駆体タンパク質（APP）のタンパク質分解処理によって生成されます。ダウン症候群（DS）のほとんどの人は、APPの3つのコピーを持っているため、APP発現の上昇、Aβ沈着の増加、および特徴的なAD神経病理学につながります。家族性の早期発症ADでのAPPのシーケンスにより、ADを引き起こすミスセンス変異が特定されましたが、最近発見されたコーディングバリアントであるAPP A673Tは、ADのリスクを軽減します。細胞および動物の研究は、リスク関連の変異が総Aβレベル、Aβ42レベル、またはAβ線維形成を増加させ、保護対立遺伝子がAβレベルを低下させることを示しています。一緒に、これらの研究はAβ仮説の説得力のある証拠を提供し、AβレベルまたはAβ線維形成を低下させる治療薬はADのリスクを低下させるか、防止することを示唆しています。

Alzheimer's disease (AD) is characterized neuropathologically by neuronal cell loss, extracellular neuritic plaques composed of β-amyloid (Aβ), and intracellular neurofibrillary tangles composed of hyperphosphorylated tau protein. Aβ is generated by proteolytic processing of the β-amyloid precursor protein (APP). Most individuals with Down syndrome (DS) have three copies of APP, leading to elevated APP expression, increased Aβ deposition, and characteristic AD neuropathology. Sequencing of APP in familial early-onset AD identified missense mutations that cause AD, while a recently discovered coding variant, APP A673T, reduces the risk for AD. Cellular and animal studies show that risk-associated mutations increase total Aβ levels, Aβ42 levels, or Aβ fibrillogenesis, while protective alleles reduce Aβ levels. Together, these studies provide compelling evidence for the Aβ hypothesis and suggest that therapeutics that reduces Aβ levels or Aβ fibrillogenesis should lower the risk for or prevent AD.