モノクローナル抗体の最適な親和性：機械的モデリングを使用した指針

モノクローナル抗体（MAB）の親和性最適化は、臨床的成功の可能性が最も高い薬物候補を開発するために不可欠です。ただし、アフィニティ要件を設定するための定量的なアプローチはしばしば欠けています。この研究では、in vivo mabターゲット結合動態を計算して、可溶性および膜結合ターゲットに対するmabの最適な平衡解離定数（[式：テキストを参照]）を定義するための一般原理を描写しました。私たちの分析は、一般に[式：テキストを参照]可溶性ターゲットの90％のカバレッジを達成するために、ベースライン濃度の10分の1であり（[式：テキストを参照]）、投与間隔、ターゲットの離職率、または競合するリガンドの存在。膜結合の内在化ターゲットの場合、MABターゲット複合体の内在速度と関連速度定数の比率に等しくなります（[式：テキストを参照]）。ターゲットの可溶性および膜結合型が共存する場合、[式：テキストを参照]は、mabmembraneターゲット複合体の内在化速度（[式：テキストを参照]）によって決定される範囲内にあります。可溶性および膜結合型のベースライン濃度（[式：テキストを参照]）。最後に、これらの一般的なルールの実用的な応用を実証するために、ターゲット式とターンオーバーデータを収集して、可溶性（TNFα、RANKL、およびVEGF）および膜結合ターゲット（CD20、EGFR、およびHER2）。

Affinity optimization of monoclonal antibodies (mAbs) is essential for developing drug candidates with the highest likelihood of clinical success; however, a quantitative approach for setting affinity requirements is often lacking. In this study, we computationally analyzed the in vivo mAb-target binding kinetics to delineate general principles for defining optimal equilibrium dissociation constant ([Formula: see text]) of mAbs against soluble and membrane-bound targets. Our analysis shows that in general [Formula: see text] to achieve 90% coverage for a soluble target is one tenth of its baseline concentration ([Formula: see text]), and is independent of the dosing interval, target turnover rate or the presence of competing ligands. For membrane-bound internalizing targets, it is equal to the ratio of internalization rate of mAb-target complex and association rate constant ([Formula: see text]). In cases where soluble and membrane-bound forms of the target co-exist, [Formula: see text] lies within a range determined by the internalization rate ([Formula: see text]) of the mAb-membrane target complex and the ratio of baseline concentrations of soluble and membrane-bound forms ([Formula: see text]). Finally, to demonstrate practical application of these general rules, we collected target expression and turnover data to project [Formula: see text] for a number of marketed mAbs against soluble (TNFα, RANKL, and VEGF) and membrane-bound targets (CD20, EGFR, and HER2).