分岐オキシキノリンHIFアクティベーターの構造活性関係：フェニルアセトアミド「テール」への修飾の影響

HIFプロリルヒドロキシラーゼは、HIF安定性の主要な調節因子です。分岐尾オキシキノリンは、HIFプロリルヒドロキシラーゼの特異的阻害剤として同定されており、最近、ニューロン不全のさまざまなシナリオで明確な利点を実証しました。アセトアミド結合を含む分岐テールオキシキノリンの構造最適化は、HIF1 ODD-LUCレポーターアッセイを使用して本研究で行われています。アセトアミド基とフェニル環の間のリンカーの長さ、および尾の他の枝のフェニル環の置換に特に注意が払われています。分岐テールオキシキノリンの最適化されたバージョンは、以前に識別された元のバージョンよりも3倍強く、レポーターアッセイに亜層EC50を示しています。化合物は、分化したヒトhePatosytesに対する肝毒性に疑問を投げかける「肝臓オンチップ」デバイスで研究されています。肝毒性の欠如は、分岐テールオキシキノリンのすべての研究された誘導体で最大200μM濃度が観察されます。

HIF prolyl hydroxylase is a major regulator of HIF stability. Branched tail oxyquinolines have been identified as specific inhibitors of HIF prolyl hydroxylase and recently demonstrated clear benefits in various scenarios of neuronal failure. The structural optimization for branched tail oxyquinolines containing an acetamide bond has been performed in the present study using HIF1 ODD-luc reporter assay. The special attention has been paid to the length of a linker between acetamide group and phenyl ring, as well as substitutions in the phenyl ring in the other branch of the tail. The optimized version of branched tail oxyquinolines is 3-fold more potent than the original one identified before and shows a submicromolar EC50 in the reporter assay. The compounds have been studied in a "liver-on-a-chip" device to question their hepatotoxicity towards differentiated human HepaRG "hepatocytes": the absence of hepatotoxicity is observed up to 200 μM concentrations for all studied derivatives of branched tail oxyquinolines.