がん標的薬としての G-四重鎖オリゴヌクレオチド AS1411: 用途とメカニズム

背景：AS1411は、さまざまなG四重鎖構造を形成する26-MER GリッチDNAオリゴヌクレオチドです。癌選択的抗増殖活性に基づいて特定され、その後、四重鎖核酸に優先的に結合し、癌細胞の表面に高レベルで存在する多機能タンパク質であるヌクレオリンのアプタマーであると判断されました。AS1411は、非四重鎖DNA配列と比較して、非常に効率的な細胞内部化を持っています。 レビューの範囲：AS1411に関連する最近の開発が検討され、治療薬とイメージング剤のターゲットを絞った提供に使用することに焦点を当てます。 主要な結論：多くの研究グループがAS1411を標的剤として使用して、ナノ粒子、オリゴヌクレオチド、および小分子を癌細胞に供給しています。動物モデルの研究では、AS1411関連材料が全身投与後の腫瘍に選択的に蓄積できることが実証されています。AS1411の癌標的能力の根底にあるメカニズムは完全には理解されていませんが、最近の研究では、（1）がん細胞に浸透するエンドサイトーシスの形態であるマクロピノサイトーシスによる初期取り込みを含むモデルを示唆しています。（2）さらなる取り込みをもたらすヌクレオリン依存性メカニズムによるマクロピノサイトーシスの刺激。（3）ヌクレオリンを介した人身売買と排水の破壊は、貨物が癌細胞内に閉じ込められることにつながります。 重要性：人間の試験は、AS1411が安全であり、少数の患者に耐久性のある寛解を誘発できることを示していますが、臨床的影響を最大化するには新しい戦略が必要です。AS1411が癌細胞を標的にして殺すメカニズムをよりよく理解することで、がん治療とイメージングのためにAS1411関連ナノ粒子またはコンジュゲートを使用して、有望な技術の開発を早める可能性があります。この記事は、「G-Quadruplex」ゲスト編集者であるConcetta Giancola博士とDaniela Montesarchioというタイトルの特別号の一部です。

BACKGROUND: AS1411 is a 26-mer G-rich DNA oligonucleotide that forms a variety of G-quadruplex structures. It was identified based on its cancer-selective antiproliferative activity and subsequently determined to be an aptamer to nucleolin, a multifunctional protein that preferentially binds quadruplex nucleic acids and which is present at high levels on the surface of cancer cells. AS1411 has exceptionally efficient cellular internalization compared to non-quadruplex DNA sequences. SCOPE OF REVIEW: Recent developments related to AS1411 will be examined, with a focus on its use for targeted delivery of therapeutic and imaging agents. MAJOR CONCLUSIONS: Numerous research groups have used AS1411 as a targeting agent to deliver nanoparticles, oligonucleotides, and small molecules into cancer cells. Studies in animal models have demonstrated that AS1411-linked materials can accumulate selectively in tumors following systemic administration. The mechanism underlying the cancer-targeting ability of AS1411 is not completely understood, but recent studies suggest a model that involves: (1) initial uptake by macropinocytosis, a form of endocytosis prevalent in cancer cells; (2) stimulation of macropinocytosis by a nucleolin-dependent mechanism resulting in further uptake; and (3) disruption of nucleolin-mediated trafficking and efflux leading to cargoes becoming trapped inside cancer cells. SIGNIFICANCE: Human trials have indicated that AS1411 is safe and can induce durable remissions in a few patients, but new strategies are needed to maximize its clinical impact. A better understanding of the mechanisms by which AS1411 targets and kills cancer cells may hasten the development of promising technologies using AS1411-linked nanoparticles or conjugates for cancer-targeted therapy and imaging. This article is part of a Special Issue entitled "G-quadruplex" Guest Editor: Dr. Concetta Giancola and Dr. Daniela Montesarchio.