CYP27B1とVDRノックアウトマウスの比較から推定された軟骨形成に対する1α、25-ジヒドロキシビタミンD3の非属性効果

ビタミンD、1α、25-ジヒドロキシビタミンD3（1α、25D3）の活性型は、核ビタミンD受容体（VDR）を介したカルシウム（CA）の恒常性、骨形成、細胞増殖および分化の維持に重要な役割を果たします。腎臓の25-ヒドロキシビタミンD1α-ヒドロキシラーゼ（CYP27B1）により、1α位置でのビタミンDのヒドロキシル化によって形成されます。ただし、CYP27B1 - / - マウスは、CYP27B1が不足しており、VDR欠損マウス（VDR - / - ）は、特に比較フレームワークでは広範囲に調査されていません。1α、25D3、およびVDRの生理学的意義を明確にするために、CYP27B1 - / - マウスを生成し、その表現型をVDR - / - マウスのものと比較しました。CYP27B1 - / - マウスは、VDR - / - マウスと同様に、低カルシウム血症、成長欠陥、および骨格形成機能障害を示しました。ただし、CYP27B1 - / - マウスとは異なり、VDR - / - マウスは脱毛症を発症しました。CYP27B1 - / - マウスは軟骨の質量形成を示し、後肢を歩くのが困難でした。さらに、CYP27B1 - / - マウスで表現型分析が行われ、CA代謝異常を修正するための高いCA食を提供しました。さらに、CA代謝調節活性によって媒介されない1α、25D3の効果を調査しました。血中Ca濃度が修正された場合でも、CYP27B1 - / - マウスでは成長と軟骨組織形成の異常は改善しませんでした。これらの結果は、1α、25D3が軟骨細胞の増殖と分化を直接制御することを示唆しています。この研究で産生されたCYP27B1 - / - マウスを使用して、内因性1α、25D3の非存在下での新規ビタミンD誘導体の生理学的効果を分析できます。したがって、この研究は、骨粗鬆症の治療と予防に効果的な新しいビタミンD製剤の開発に有用な動物モデルを提供します。

The active form of vitamin D, 1α,25-dihydroxyvitamin D3 (1α,25D3), plays an important role in the maintenance of calcium (Ca) homeostasis, bone formation, and cell proliferation and differentiation via nuclear vitamin D receptor (VDR). It is formed by the hydroxylation of vitamin D at the 1α position by 25-hydroxyvitamin D 1α-hydroxylase (CYP27B1) in the kidney. However, Cyp27b1-/- mice, deficient in CYP27B1, and VDR-deficient mice (Vdr-/-) have not been extensively examined, particularly in a comparative framework. To clarify the physiological significance of 1α,25D3 and VDR, we produced Cyp27b1-/- mice and compared their phenotypes with those of Vdr-/- mice. Cyp27b1-/- mice exhibited hypocalcemia, growth defects, and skeletogenesis dysfunction, similar to Vdr-/- mice. However, unlike Cyp27b1-/- mice, Vdr-/- mice developed alopecia. Cyp27b1-/- mice exhibited cartilage mass formation and had difficulty walking on hindlimbs. Furthermore, a phenotypic analysis was performed on Cyp27b1-/- mice provided a high Ca diet to correct for the Ca metabolic abnormality. In addition, the effects of 1α,25D3 that are not mediated by Ca metabolic regulatory activity were investigated. Even when the blood Ca concentration was corrected, abnormalities in growth and cartilage tissue formation did not improve in Cyp27b1-/- mice. These results suggested that 1α,25D3 directly controls chondrocyte proliferation and differentiation. Using Cyp27b1-/- mice produced in this study, we can analyze the physiological effects of novel vitamin D derivatives in the absence of endogenous 1α,25D3. Accordingly, this study provides a useful animal model for the development of novel vitamin D formulations that are effective for the treatment and prevention of osteoporosis.