T細胞をリダイレクトしてB細胞急性リンパ芽球性白血病を根絶する：複製T細胞エンガーとキメラ抗原受容体

抗体技術の最近の抗体技術の最近の進歩は、特に再発/難治性の急性リンパ芽球性白血病（R/R ALL）の治療が困難な設定で、癌免疫療法のためにT細胞を活用し、細胞毒性T細胞を特定の表面抗原に誘導するための革新的な方法につながりました。癌細胞について。1つのアプローチには、T細胞と癌細胞を一時的に橋渡しする可溶性の二重特異性（または二重親和性）抗体ベースの構成要素の投与が含まれます。別のアプローチは、キメラ抗原受容体（CAR）と呼ばれる表面血漿膜に挿入された抗体コンストラクトを発現するex in vivo-eneered T細胞を注入します。二重特異的抗体とCARは、細胞毒性T細胞と標的癌細胞の間に物理的なつながりを生み出して細胞分解シグナル伝達経路を活性化することにより、自然の標的細胞認識を回避します。この接続により、典型的な腫瘍細胞抵抗性メカニズム（T細胞受容体の特異性、抗原処理と提示、主要な組織適合性複雑なコンテキストなど）がバイパスされるため、患者のすべての細胞毒性T細胞が関与することができます。Bispecific T-Cell Engager（Bite）抗体構造BlinatumomabとCD19-CARは、CD19陽性R/Rすべての寛解率を生成した免疫療法であり、同種血液性細胞変換の決定的な治療または架橋療法として役立つ可能性があることを示唆しています。。これらの免疫療法の導入により、ユニークな毒性と耐性の特徴的な経路に関連する新しい課題が生じます。そのような毒性を予測、予防、管理する方法について、増加する知識が蓄積されています。作用と免疫抵抗の正確なメカニズム、潜在的な組み合わせにおける他の新規エージェントとの相互作用、および製造プロセスにおける最適化のより深い理解は、R/Rのすべての設定での免疫療法の結果を前進させるのに役立ちます。

Recent advances in antibody technology to harness T cells for cancer immunotherapy, particularly in the difficult-to-treat setting of relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (r/r ALL), have led to innovative methods for directing cytotoxic T cells to specific surface antigens on cancer cells. One approach involves administration of soluble bispecific (or dual-affinity) antibody-based constructs that temporarily bridge T cells and cancer cells. Another approach infuses ex vivo-engineered T cells that express a surface plasma membrane-inserted antibody construct called a chimeric antigen receptor (CAR). Both bispecific antibodies and CARs circumvent natural target cell recognition by creating a physical connection between cytotoxic T cells and target cancer cells to activate a cytolysis signaling pathway; this connection allows essentially all cytotoxic T cells in a patient to be engaged because typical tumor cell resistance mechanisms (such as T-cell receptor specificity, antigen processing and presentation, and major histocompatibility complex context) are bypassed. Both the bispecific T-cell engager (BiTE) antibody construct blinatumomab and CD19-CARs are immunotherapies that have yielded encouraging remission rates in CD19-positive r/r ALL, suggesting that they might serve as definitive treatments or bridging therapies to allogeneic hematopoietic cell transplantation. With the introduction of these immunotherapies, new challenges arise related to unique toxicities and distinctive pathways of resistance. An increasing body of knowledge is being accumulated on how to predict, prevent, and manage such toxicities, which will help to better stratify patient risk and tailor treatments to minimize severe adverse events. A deeper understanding of the precise mechanisms of action and immune resistance, interaction with other novel agents in potential combinations, and optimization in the manufacturing process will help to advance immunotherapy outcomes in the r/r ALL setting.